梁蔭基，王少娜，王 琳，何親羽，蔡小雙，吳秋蓮，張玉佩綜述；林琛蒞審校

（1.暨南大學醫(yī)學院 a.護理學系；b.中醫(yī)學系；c.病理學系，廣東 廣州510632；2.汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院 婦產科，廣東 汕頭 515800；3.暨南大學附屬第一醫(yī)院 護理部，廣東 廣州 510630）

【文獻研究】

基于腸道微生態(tài)探討非酒精性脂肪性肝病患者健康管理策略

梁蔭基1a，王少娜2，王 琳3，何親羽1a，蔡小雙1a，吳秋蓮1a，張玉佩1b綜述；林琛蒞1c審校

（1.暨南大學醫(yī)學院 a.護理學系；b.中醫(yī)學系；c.病理學系，廣東 廣州510632；2.汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院 婦產科，廣東 汕頭 515800；3.暨南大學附屬第一醫(yī)院 護理部，廣東 廣州 510630）

目前普遍認為非酒精性脂肪性肝病是一個多系統(tǒng)疾病，與肥胖、糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病以及癌癥等疾病密切相關?，F(xiàn)代中醫(yī)研究表明，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展與肝脾兩臟的功能失調密切相關，肝郁脾虛是非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的基本病機。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病中起到重要作用，調節(jié)腸道微生態(tài)平衡有望成為治療非酒精性脂肪性肝病的重要手段。因此，基于“腸-肝軸”及“肝脾相關”理論聯(lián)系，以調節(jié)腸道微生態(tài)作為切入點，通過健康飲食、規(guī)律運動、應用益生元或益生菌、中醫(yī)藥防治等手段，改善非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展，將是未來針對非酒精性脂肪性肝病的健康管理策略研究方向之一。

非酒精性脂肪性肝??；腸道微生態(tài)；益生菌；肝郁脾虛；參苓白術散

非酒精性脂肪性肝病 （nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代謝綜合征的肝表現(xiàn)，常合并肥胖、血脂異常及胰島素抵抗[1-2]。近年來，全球非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率、患病率不斷上升，歐美各國成年人非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率在20%～30%，而我國在15%～30%[3]。其中10%～20%患者可進展為非酒精性脂肪性肝炎 （nonalcoholic steatohepatitis，NASH），甚至導致肝硬化、肝細胞肝癌[4]，這使其成為世界最常見慢性肝病之一。近年來，腸道菌群的改變及其相關的內毒素血癥在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病中起著重要作用[5]，日益受到國內外學者們的廣泛關注。但目前臨床護士對非酒精性脂肪性肝病認識及關注度嚴重不足[6]。健康飲食與規(guī)律運動是非酒精性脂肪性肝病防治指南中被廣泛認可的健康管理干預措施，但防治效果仍不理想。有鑒于此，筆者從腸道微生態(tài)角度探討非酒精性脂肪性肝病患者中西醫(yī)結合護理現(xiàn)狀與對策，為該類患者的健康管理提供參考依據(jù)。

1 腸道微生態(tài)與非酒精性脂肪性肝病

1.1 腸—肝的解剖聯(lián)系 肝脾相關理論始于《內經》、《難經》。肝為剛臟，屬木應春，性喜條達而惡抑郁，有賴脾之運化、散精以濡養(yǎng)；脾胃屬土，腐熟運化水谷精微，乃氣機升降之樞，有賴肝膽之疏泄。五臟之中肝與脾關系最為密切，生理上相互為用，病理上相互影響[7]。目前普遍認為:中醫(yī)肝的概念包括現(xiàn)代解剖學意義上的肝臟，而現(xiàn)代醫(yī)學“腸”的功能屬于中醫(yī)“脾”的功能也已毋庸質疑。此外,現(xiàn)代醫(yī)學證實,肝與腸2個器官具有共同的胚胎起源，大約70%肝血流量來源于門靜脈，因此肝臟不斷暴露于腸道來源的抗原及微生物及其代謝產物。1998年，Marshall首次提出“腸—肝軸”學說[8],此后發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)在非酒精性脂肪性肝病等多種肝臟疾病發(fā)病中具有重要作用，逐漸受到學者們的廣泛關注?？梢?，肝脾相關可表現(xiàn)為現(xiàn)代醫(yī)學中肝臟與腸道在生理和病理上的相關，“腸—肝軸”學說正是從這一角度補充和豐富了中醫(yī)肝脾相關理論。

1.2 腸道微生態(tài)在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用 在人類的消化道棲息著億萬種不同種類的微生物，其中大部分細菌種系定植在結腸，細菌總數(shù)為1013～1014個，菌體量＞1 kg。細菌的數(shù)量和類別保持動態(tài)恒定是維持腸道內環(huán)境穩(wěn)定的基礎。最新研究發(fā)現(xiàn)[9-10]：腸道微生物在宿主消化、營養(yǎng)、代謝、免疫等方面均發(fā)揮著極其重要的作用，同時對某些炎癥或代謝性疾病的發(fā)病具有重要影響，例如：2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝病。Backhed等把正常盲腸微生物移植到無菌小鼠腸道內，15 d后發(fā)現(xiàn)被移植小鼠身體脂肪增加60%，肝臟甘油三酯含量增加2倍以上[11]。這提示：高脂飲食致腸道菌群的改變及其相關的內毒素血癥是非酒精性脂肪性肝病進展的重要因素[12]。一方面，腸道微生物在體質量調節(jié)中具有潛在作用[13]，通過從食物中改善能量產出促進肥胖的發(fā)生。Ridaura等研究表明：與移植自瘦個體腸道細菌的小鼠相比，接受來自肥胖個體腸道細菌的無菌小鼠會增加更多的體質量，積累更多的脂肪。這提示某些使宿主肥胖的微生物會從食物中收集更多的能量,能量被宿主吸收并轉化為多余的脂肪[14]。可見,腸道微生態(tài)與肥胖具有密切聯(lián)系，其機制可能是腸道微生物通過影響宿主能量的平衡來誘發(fā)肥胖，腸道微生物平衡有助于改善肥胖和胰島素抵抗[15]。另一方面，通過改變腸道通透性和小腸細菌過度生長，引起低度炎癥及免疫失衡。長期大量攝入高脂飲食可通過激活固有免疫受體誘發(fā)腸道炎癥，引起腸道屏障功能受損、腸道通透性增加、腸道微生物菌群失衡，誘發(fā)腸道炎癥，引起大量內毒素進入血液，導致局部或全身慢性低度炎癥，進而產生肥胖、胰島素抵抗等代謝失調，并促進非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展[16]。因此，調節(jié)腸道微生態(tài)平衡將成為防治非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的重要策略之一。

2 非酒精性脂肪性肝病患者基于腸道微生態(tài)的健康管理策略

2.1 健康飲食 現(xiàn)有防治非酒精性脂肪性肝病指南[17-18]均推薦：將健康教育和生活方式干預作為治療非酒精性脂肪性肝病的一線措施，可以降低肝酶水平和改善肝脂肪病變。而健康飲食和規(guī)律運動是非酒精性脂肪性肝病生活方式干預的2個核心組成部分。非酒精性脂肪性肝病患者具有高碳水化合物和高脂肪攝入量，低碳水化合物和低脂肪飲食可使體質量下降，降低血清谷丙轉氨酶及改善胰島素抵抗，同時也減輕了肝脂肪變性程度[19]。Kasubuchi等發(fā)現(xiàn)：322例肥胖志愿者隨機接受低碳水化合物、低脂肪或地中海飲食（含大量膳食纖維、抗氧化劑、鎂和不飽和脂肪酸）。與低脂飲食組相比，低碳水化合物和地中海飲食組減肥程度更高；低碳水化合物飲食組，總膽固醇下降顯著；而地中海飲食能明顯改善胰島素抵抗[20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）作為腸道菌群發(fā)酵的主要代謝產物，通過特定結腸厭氧菌，利用膳食纖維和抗消化淀粉的發(fā)酵產生的，在肥胖、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病發(fā)病中具有重要作用。除提供宿主能量和營養(yǎng)物質外，短鏈脂肪酸在腸內外水平起抗炎、抗腫瘤、抗菌；改變腸道完整性等方面起重要作用[21]。而肥胖作為非酒精性脂肪性肝病最重要的危險因素[22]，單獨改變腸道菌群可導致肥胖的發(fā)生，而這種能力可能歸功于短鏈脂肪酸的作用[23]。因此，針對非酒精性脂肪性肝病患者膳食結構的調節(jié)，給予地中海飲食，主要攝入蔬菜、水果、豆類、堅果、魚、谷類和橄欖油，或者給予膳食纖維和抗消化淀粉，對改善肥胖及非酒精性脂肪性肝病具有潛在作用。

2.2 規(guī)律運動 除健康飲食外，規(guī)律運動也是治療非酒精性脂肪性肝病的首選方法，短期內一定程度的體質量下降，有益于包括非酒精性脂肪性肝病在內的代謝綜合癥相關組分的康復。體質量減輕一直被公認為非酒精性脂肪性肝病管理中最基礎和關鍵的措施，除能夠降低血清肝酶和提高肝臟組織學和肝臟酶活性[24]，還提高胰島素敏感性和患者生活質量[19]。2010年美國指南認為：體質量至少下降3%～5%才能改善肝細胞脂肪變，體質量下降10%以上才能改善肝臟的炎癥壞死程度，而單純通過體育鍛煉可能只減輕非酒精性脂肪性肝病患者的肝脂肪變[25]。來自愛爾蘭科克大學的研究者發(fā)現(xiàn)[26]，規(guī)律運動可能對腸道菌群的多樣性產生有益影響，提示運動是影響腸道菌群、宿主免疫和宿主代謝間關系的重要因素，與運動相對應的飲食同樣扮演重要角色。George等[19]通過對肝病門診的非酒精性脂肪性肝病患者進行運動鍛煉咨詢而促使其提高運動鍛煉意愿，實施運動鍛煉，從而在不改變體質量的基礎上改善肝功能，有效說明運動鍛煉咨詢及運動鍛煉本身的重要性。研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可以改善非酒精性脂肪性肝病患者的胰島素抵抗和肝臟的疾病[27]。因此，運動干預可直接或間接改善非酒精性脂肪性肝病。有效的運動療法可通過減重改善腸道菌群或將成為改善非酒精性脂肪性肝病的全新切入點，但如何科學地設置個體化運動處方是今后研究的重點。

2.3 益生菌治療 非酒精性脂肪性肝病的治療目前尚無理想的藥物。近年研究證實：利用益生菌或益生元控制腸道菌群組成，可通過調節(jié)免疫反應、炎癥以及新陳代謝，降低血清轉氨酶水平，改善肝臟組織學表現(xiàn)，同時也降低胰島素抵抗，影響非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。Fan等[28]在高脂飼料誘發(fā)的大鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中發(fā)現(xiàn)，乳果糖可以降低肝臟炎癥和門靜脈內毒素水平。Delzenne等研究也證實，低聚果糖具有阻止肝臟脂肪變的有益作用[29]，在動物飼料中添加益生菌可以降低非酒精性脂肪性肝病動物肝臟內的脂肪含量[30]。有研究通過益生菌制劑—金雙歧對非酒精性脂肪性肝病進行干預治療，證實金雙歧可顯著減輕非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟脂肪變性，改善肝功能[31]。Yokota等研究提示[32]，益生菌制劑對非酒精性脂肪性肝病的治療效果可能利用腸—肝的相互影響，促進正常微生物的生長繁殖以抑制治病菌的生長，減少細菌內毒素、炎癥因子等有害物質的產生，快速構建胃腸道微生態(tài)平衡，維持腸道生物黏膜屏障的穩(wěn)固。目前，動物及人體實驗表明，益生菌能緩解非酒精性脂肪性肝病及胰島素抵抗，但仍缺少大樣本臨床試驗的療效證據(jù)。有研究為進一步驗證腸道微生態(tài)臨床治療非酒精性脂肪性肝病的可行性，運用臨床調節(jié)腸道微生態(tài)的常用藥物培菲康干預非酒精性脂肪性肝病患者，獲得確切的療效[33]。因此，通過調節(jié)腸道菌群為將來研究腸道菌群引起的疾病以及開發(fā)將益生菌、益生元等用于改善非酒精性脂肪性肝病提供了新的途徑。

2.4 中醫(yī)藥防治 歷代醫(yī)家認為過食肥甘厚味、嗜酒無度；憂思郁結、情志失調；養(yǎng)尊處優(yōu)、過度安逸等是導致體內膏脂積蓄形成非酒精性脂肪性肝病的主要病因。從中醫(yī)病機看，肝脾兩臟關系密切，肝脾同病在慢性肝病中極為常見?，F(xiàn)代研究表明非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展與肝脾兩臟功能失調有關，肝郁脾虛是非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的基本病機[7，34]。 張仲景《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，又言：“故實脾，則肝自愈。此治肝補脾之要妙也?！倍鴧④甙仔g散出自《太平惠民和劑局方》，以人參、白術、茯苓、甘草（即四君子湯）平補脾胃之氣，為主藥。以白扁豆、薏苡仁、山藥之甘淡，蓮子之甘澀，助白術既可健脾，又可滲濕而止瀉，為輔藥。以砂仁芳香醒脾，促中州運化，桔梗宣肺利氣化痰，通調水道，又能載藥上行，培土生金，二者為佐藥。甘草調和諸藥、引藥歸經。全方發(fā)揮健脾益氣，利水滲濕的功效，具有降脂和護肝的作用[35]。因此，根據(jù)非酒精性脂肪性肝病肝郁和脾虛的病機特點，特別是發(fā)病中期非酒精性脂肪性肝炎階段以脾虛為主的病機，臨床研究已有大量病例報道證實參苓白術散具有治療高脂血癥、脂肪肝的作用[36-37]，其機制可能通過多種途徑調節(jié)菌群組成、促進益生菌的增殖、調整機體的免疫功能、調節(jié)腸道運動而實現(xiàn)的[38-39]?？梢姡瑓④甙仔g散作為中醫(yī)藥防治非酒精性脂肪性肝病有效方藥之一，其療效滿意，作用肯定，值得臨床應用推廣。

3 展望

綜上所述，隨著全球非酒精性脂肪性肝病和肥胖患病的人數(shù)快速增長，迫切需要針對非酒精性脂肪性肝病有效的健康管理策略。以往研究多從某一方面或某一部位探討非酒精性脂肪性肝病健康管理對策。而健康飲食與規(guī)律運動是非酒精性脂肪性肝病防治指南中被廣泛認可的健康管理干預措施，但防治效果仍不理想。最新研究發(fā)現(xiàn)，調節(jié)腸道微生態(tài)平衡是防治非酒精性脂肪性肝病的重要手段。而腸道微生態(tài)的平衡有賴于腸道菌群及其代謝產物調控、腸道上皮黏膜的穩(wěn)定性。因此，選用各種特定的益生菌或益生元進行干預，從而改善非酒精性脂肪性肝病的疾病進展。今后的研究可進行益生菌或益生元的干預實驗，根據(jù)不同人群狀況選擇個體化益生菌制劑，最大程度上維護腸道微生態(tài)的平衡。此外，中藥方劑參苓白術散，在動物及臨床實驗中已明確其治療高脂血癥、肥胖及非酒精性脂肪性肝病等疾病的功效，具有多靶點、多途徑、不良反應較少的特點。未來的研究或許可以將益生菌與中藥聯(lián)合用于治療非酒精性脂肪性肝病，探討兩者是否具有協(xié)同作用。這將是中西醫(yī)結合防治非酒精性脂肪性肝病的新思路，國內外未見文獻報道。

因此，根據(jù)“腸—肝軸”及“肝脾相關”理論聯(lián)系，結合最新有關腸道微生態(tài)在肝—腸健康對話關系中重要作用，筆者認為以調節(jié)腸道微生態(tài)作為切入點，通過健康飲食，規(guī)律運動，應用益生元或益生菌，中醫(yī)藥防治等手段改善非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展，將是未來針對非酒精性脂肪性肝病的健康管理策略研究方向之一，非常值得深入研究。

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[39]孫 娟,王 鍵,胡建鵬.參苓白術散對脾虛濕困證潰瘍性結腸炎大鼠結腸菌群的影響[J].云南中醫(yī)學院學報,2013,36(4):1-4.

R575.5 [文獻標識碼]A [DOI]10.16460/j.issn1008-9969.2016.08.023

2015-10-28

國家自然科學基金（81302878）；暨南大學醫(yī)學院護理科研培育項目（5690014）；暨南大學大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（CX15184）

梁蔭基（1979-），男，廣東南海人，碩士，講師，E-mail：tlyj@hotmail.com。

[審校人簡介]林琛蒞（1979-），女，廣東揭陽人，博士，副教授。

陳伶俐]