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阿爾茨海默癥伴性行為紊亂的相關(guān)研究進(jìn)展

郭超孟博梅兵

(華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200062)

〔關(guān)鍵詞〕性行為紊亂；阿爾茨海默癥；流行病學(xué)；行為機(jī)制

第一作者：郭超(1990-)，男，碩士，主要從事與性行為相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究。

阿爾茨海默癥(AD)俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病隱匿的神經(jīng)退行性疾病，約占癡呆總數(shù)的60%~70%，嚴(yán)重威脅著老年人的身體健康。AD的臨床表現(xiàn)以認(rèn)知功能逐步減退為主要特征，也包括其他的精神行為障礙。Reisberg等〔1〕把這些精神行為障礙分為七大類：妄想、幻覺、活動(dòng)障礙、攻擊性和煩亂、晝夜節(jié)律障礙、抑郁、焦慮和恐懼，并將其稱為癡呆的行為和心理癥狀(BPSD)。除此之外，AD患者還表現(xiàn)出其他的行為紊亂，例如刻板樣行為、過度飲食以及性行為紊亂。性行為紊亂包括兩方面，一方面是與性行為亢進(jìn)相對應(yīng)的性冷淡或稱性功能紊亂(sexualdysfunction)；另一方面是性行為亢進(jìn)(hypersexualbehavior)或稱不恰當(dāng)性行為(ISB)，不恰當(dāng)性行為又可分為性欲倒錯(cuò)(paraphilia)和非性欲倒錯(cuò)(normophilic)的性行為亢進(jìn)。迄今關(guān)于AD患者中出現(xiàn)的性行為紊亂的報(bào)道及研究尚不足，可能是由于人們對于提及“性”這個(gè)詞以及與性相關(guān)的事物時(shí)仍存在著禁忌，也可能是由于人們將性行為紊亂歸類于抑郁或者沖動(dòng)強(qiáng)迫行為〔2〕，還可能是出于人們的慣性認(rèn)識，老年人的生活無需性行為〔3〕。但是對AD伴性行為紊亂進(jìn)行研究，不僅有助于揭示AD及相關(guān)性行為的發(fā)生機(jī)制，而且對AD患者的安全監(jiān)護(hù)及與之相關(guān)的公共安全考量也具有重要意義。本文將綜述AD患者中出現(xiàn)的性行為紊亂的流行病學(xué)調(diào)查、腦區(qū)損傷機(jī)制以及基于AD動(dòng)物模型的性行為紊亂及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展。

1AD患者性行為紊亂的癥狀

據(jù)第5版《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》，性功能紊亂包括射精紊亂、勃起障礙、性高潮無能以及性欲減退等〔2~4〕，其中性欲減退是性行為動(dòng)機(jī)階段的紊亂，其他性功能紊亂則是性行為完成階段的紊亂。相對而言，有關(guān)ISB的報(bào)道較少，且對于是否將性行為亢進(jìn)歸類為精神疾病還存在著爭議〔5〕。目前研究表明，在AD患者中出現(xiàn)的ISB包括：發(fā)表公開的性評論，觸摸他人(非配偶)的生殖器或者乳房，在公共場合觸摸配偶的生殖器或者乳房，在公共場合暴露生殖器或者乳房，公然進(jìn)行性侵犯和強(qiáng)奸〔6〕。另外，應(yīng)注意ISB與另一常用的性行為描述即沖動(dòng)-強(qiáng)迫性行為(ICSB)的定義存在差異。ISB包括性欲倒錯(cuò)和非性欲倒錯(cuò)的性行為。其中，性欲倒錯(cuò)涉及窺陰癖、露陰癖、摩擦癖、受虐癖、施虐癖、戀童癖等〔5，6〕；而ICSB是指難以抗拒的性想法、性沖動(dòng)和性行為，屬于非性欲倒錯(cuò)的性行為，涉及了持續(xù)的高強(qiáng)度的性想法、性沖動(dòng)、性行為，其行為的方式和對象是正常的〔2〕。兩者相比，ISB的癥狀更加嚴(yán)重以至于會(huì)“完全失去控制”而發(fā)生在公眾場合，ICSB只是“難以抗拒”而一般不會(huì)在公眾場合發(fā)生。

2AD患者性行為紊亂的流行病學(xué)調(diào)查

據(jù)美國的一項(xiàng)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，在健康的老年人群(>60歲)中，60%~80%的人平均每月至少有一次性行為，而這個(gè)性活動(dòng)會(huì)持續(xù)到70甚至到80多歲〔3〕。AD患者性冷淡的比例要高于性行為亢進(jìn)，大約有23%的AD患者性欲減退〔7〕，而大約有8%的AD患者會(huì)出現(xiàn)ISB，也有達(dá)到22%的相關(guān)報(bào)道〔7，8〕；但有研究調(diào)查持相反意見，認(rèn)為AD患者中并無ISB癥狀出現(xiàn)〔9〕，該研究的調(diào)查樣本是早發(fā)型AD患者，并不是典型的晚發(fā)型AD患者，并且只是根據(jù)照料者的評定進(jìn)行量化。AD患者中ISB的患病率在不同的研究中存在的差異還可能由于以下原因造成：不同研究對于ISB的定義不同；使用的針對ISB的標(biāo)準(zhǔn)不同；采用的量表不同，如有的研究組采用了照料者對患者的評定，可能會(huì)由于照料者本身的原因使評定結(jié)果產(chǎn)生偏移〔10〕；另外，選取的樣本人群不同也會(huì)產(chǎn)生不一樣的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，有的是社區(qū)人群，有的是醫(yī)院門診病人。綜合各種調(diào)查結(jié)果，筆者推測AD患者性行為紊亂主要表現(xiàn)為性欲減退等的性功能紊亂，但不排除有少部分人會(huì)出現(xiàn)ISB。有研究表明，與對照組相比，在老年人中癡呆患者表現(xiàn)了更高比例的ISB〔11〕，從另一個(gè)角度提示了ISB與老年癡呆可能具有相關(guān)性。那么，有沒有可能發(fā)現(xiàn)患有ISB的AD患者在被診斷出患有AD之前就已經(jīng)有ISB，而并不是由于癡呆導(dǎo)致的呢？Bardell等〔11〕調(diào)查的結(jié)果顯示只有2例癡呆患者存在因ISB導(dǎo)致犯罪的記錄，其他患者在癡呆之前都沒有ISB的相關(guān)記錄；當(dāng)然，沒有記錄也可能是由于他們存在ICSB這種只是有高強(qiáng)度的性欲沖動(dòng)，而沒有在行為上對他人造成影響。

另外，具有輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的患者后期發(fā)展為AD的概率較大，只有少部分人維持這種輕度的認(rèn)知障礙而成為正常衰老人群中的一員，還有一些發(fā)展為血管性癡呆(VD)〔12，13〕。而診斷為MCI的患者中有9.8%會(huì)出現(xiàn)性行為亢進(jìn)〔14〕，多數(shù)人(62.3%)的性行為活動(dòng)量降低〔15〕。提示AD患者在被確診前，其性行為可能就已經(jīng)發(fā)生了改變。對于額顳葉癡呆(frontotemporaldementia)的老年患者，同樣也出現(xiàn)了性行為亢進(jìn)(8%)以及性欲減退(54%)〔7〕。而在Mendez等〔9〕的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，42~69 歲之間的額顳葉癡呆患者中有13%的人表現(xiàn)出性行為亢進(jìn)。

由此可見，性行為亢進(jìn)是癡呆癥可能的征兆之一，還是癡呆的一種結(jié)果，或者說癡呆可能加劇性行為亢進(jìn)，還值得進(jìn)一步研究。雖然相對而言，AD患者性行為亢進(jìn)的發(fā)生率較低，但由于這種行為對于受害者(包括照料者和病友等)的健康會(huì)產(chǎn)生重大的不良影響〔16〕，因此可能更值得關(guān)注。

3AD伴性行為紊亂的機(jī)制研究

3.1腦區(qū)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，性冷淡的患者則傾向于左側(cè)大腦半球的損傷，性行為亢進(jìn)的患者傾向于右側(cè)大腦半球的損傷，其中ISB的發(fā)生涉及了4個(gè)腦區(qū)：額葉、下丘腦、顳葉-邊緣系統(tǒng)和紋狀體〔17〕。通過對大腦外傷病人、癲癇腦區(qū)切除病人和健康人群對色情畫面的腦功能成像等的研究，人們發(fā)現(xiàn)額葉區(qū)的功能更傾向于抑制性行為的沖動(dòng)階段(非性欲倒錯(cuò)的性行為)，顳葉則傾向于抑制性行為的完成階段(性欲倒錯(cuò)的性行為)〔18,19〕。例如在Klüver-Bucy綜合征(出現(xiàn)性欲倒錯(cuò)的性行為)的患者中，其大腦兩側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)的功能發(fā)生紊亂，尤其是杏仁核的功能紊亂被認(rèn)為是這個(gè)綜合征的發(fā)病機(jī)制；而出現(xiàn)Klüver-Bucy綜合征的AD患者大腦的外側(cè)杏仁核則聚集了大量的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)〔20〕。研究人員通過比較早期AD患者與健康者，MCI與健康者，pMCI患者(后期發(fā)展為AD)與sMCI患者(維持在MCI階段)，發(fā)現(xiàn)雖然海馬在MCI以及AD患者中都發(fā)生顯著的萎縮，但是MCI患者在發(fā)展為AD之前，其額葉和顳葉部分區(qū)域已發(fā)生顯著性的萎縮〔21~27〕。而攜帶著與AD相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)因子ApoE4的年輕人中，前額葉與中部顳葉皮層的代謝率降低，代謝水平與攜帶ApoE4的AD患者相當(dāng)〔28,29〕。雖然關(guān)于AD患者腦區(qū)損傷的區(qū)域涉及了性行為的紊亂，但相關(guān)研究還缺乏在病理進(jìn)程上的研究，即AD發(fā)生發(fā)展過程中AD患者性行為紊亂與腦區(qū)損傷相關(guān)性之間的直接證據(jù)。

3.2分子機(jī)制

3.2.1風(fēng)險(xiǎn)基因的影響AD作為一種最廣泛的癡呆疾病，要了解這種疾病的發(fā)病機(jī)制以及探索治療方法時(shí)，就需要借助動(dòng)物模型來進(jìn)行研究。由于AD的風(fēng)險(xiǎn)基因包括APP、PSEN、MAPT、APOE、BACE1等，因此通過基因工程操作這些基因，研究人員制造了一批AD模型鼠。利用這些模型鼠部分模擬了AD患者的表型癥狀，包括可溶性Aβ水平升高、老年斑、磷酸化的tau蛋白引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)突觸退化、腦萎縮，以及認(rèn)知障礙和精神障礙等。而關(guān)于AD模型鼠的性行為紊亂的專門性研究則較少，現(xiàn)有的研究多傾向于將性行為的研究歸類于其他情緒性紊亂等較寬泛類別的研究。例如有的研究傾向于將性行為紊亂歸類于去抑制(disinhibition)行為和社會(huì)交互(socialinteraction)的紊亂〔30,31〕。當(dāng)然，也有涉及了AD模型鼠的性動(dòng)機(jī)(sexualmotivation)研究〔32〕，以及關(guān)于AD模型鼠性行為完成階段的研究(見表1)〔33〕。研究發(fā)現(xiàn)3xTgAD模型小鼠具有社會(huì)去抑制行為(socialdisinhibition)，這其中包括了性行為中的嗅探行為(sniffing)，提示雄性3xTgAD小鼠的性動(dòng)機(jī)可能增強(qiáng)〔30〕。但另外的研究小組則發(fā)現(xiàn)，發(fā)情的雌性3xTgAD小鼠對雄鼠的偏好下降，沒有性動(dòng)機(jī)(sexualmotivation)〔32〕。3xTgAD小鼠的研究似乎能部分模擬AD患者性行為紊亂情況，并且在癡呆出現(xiàn)后發(fā)生。但是APP23 AD模型小鼠則與同窩對照小鼠的性行為之間沒有明顯差異〔33〕。另外，對于APPSwe和APPSwe/PSEN1dE9 AD模型小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)它們的求偶信號——超聲叫聲(ultrasonicvocalizations)的水平在其認(rèn)知損傷之前就已經(jīng)下降了〔31〕，提示APPSwe和APPSwe/PSEN1dE9 AD模型小鼠的性動(dòng)機(jī)水平下降。而突變的MPAT基因敲進(jìn)hTau.P301SAD模型小鼠中出現(xiàn)去抑制行為〔39〕，且發(fā)生在其運(yùn)動(dòng)行為損傷之前〔45〕，提示這種模型小鼠產(chǎn)生較高的性活動(dòng)量。到目前為止，似乎鮮有關(guān)于tau蛋白和APP對于性行為調(diào)控的直接研究，但通過小鼠的基因圖譜分析發(fā)現(xiàn)，APP蛋白和tau蛋白與性行為相關(guān)〔38，41〕，并且hAPP轉(zhuǎn)基因小鼠(過表達(dá)人源APP)性行為活動(dòng)量增加〔38〕；這一結(jié)果與突變的APP轉(zhuǎn)基因小鼠APPswe性行為活動(dòng)量下降的現(xiàn)象相互矛盾，可能是因?yàn)榍罢哒J(rèn)知功能并沒有受損，而后者的認(rèn)知功能受損；亦或是大量的Aβ對于神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用，使得兩者在性行為上表現(xiàn)出不同的結(jié)果。對于BACE1、PSEN和ApoE轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的研究中，尚未有關(guān)于其性行為的直接報(bào)道〔42~44〕。可見，AD風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)τ谛孕袨榈挠绊懸彩清e(cuò)綜復(fù)雜的。

表1　AD模型小鼠的認(rèn)知功能及性行為表型

本實(shí)驗(yàn)室的前期研究表明，PS1/PS2條件性雙基因敲除的DKO小鼠，其腦內(nèi)分子水平和形態(tài)指標(biāo)及認(rèn)知與情緒行為等多方面，都模擬出了癡呆患者隨時(shí)間發(fā)展的發(fā)病進(jìn)程〔46〕。另外，2月齡的DKO小鼠，其運(yùn)動(dòng)能力以及對TMT氣味(狐貍氣味類似物)的恐懼反應(yīng)能力都未受損，但是其性行為的活動(dòng)量降低(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。有研究發(fā)現(xiàn)，有過性行為活動(dòng)的大鼠焦慮水平下降〔47〕、認(rèn)知水平上升〔48〕。而筆者在中年期有過一次性性行為活動(dòng)的DKO小鼠中，沒有發(fā)現(xiàn)其到了老年期的焦慮和認(rèn)知水平發(fā)生改變(表2)；有可能是一次性的性行為活動(dòng)量不足以導(dǎo)致其行為改變。更重要的問題是，自發(fā)的性行為活動(dòng)對于AD病程的影響有多大還需進(jìn)一步研究；是否因?yàn)锳D所導(dǎo)致的性行為紊亂(冷淡或亢進(jìn))又會(huì)進(jìn)一步惡化或者改善AD的發(fā)生進(jìn)程更應(yīng)值得注意和進(jìn)一步研究。

表2　性經(jīng)驗(yàn)對DKO小鼠基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)量、

與無性經(jīng)驗(yàn)組比較：1)P=0.676 9，2)P=0.162 9，3)P=0.731

3.2.2性激素的影響敲除了芳香化酶的小鼠(ArKO mice)腦內(nèi)不能將睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素，導(dǎo)致雌鼠和雄鼠的性功能受損〔49〕。同時(shí)，ArKO小鼠在Y迷宮測試中表現(xiàn)出短時(shí)空間參考記憶缺陷，但在水迷宮測試中雌性小鼠的長時(shí)空間參考記憶則正常，且其NMDA受體的水平升高〔49〕。通過雜交APP23與ArKO小鼠獲得APP23/Ar+/-雄性小鼠后，小鼠的內(nèi)源性睪酮含量增加，同時(shí)雌激素減少。進(jìn)一步的檢測發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知能力增強(qiáng)，老年斑減少，中性內(nèi)啡肽(NEP)活性增強(qiáng)，β分泌酶活性減弱〔50〕。而在AD患者血清中睪酮含量下降〔51〕，推測β分泌酶的活性將可能得不到抑制，NEP的活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)生更多的Aβ蛋白。另外，睪酮具有加強(qiáng)性行為中動(dòng)機(jī)行為的作用〔52〕，因此，對于大多數(shù)AD或者M(jìn)CI患者來說，其性活動(dòng)量的降低與睪酮的降低應(yīng)該是有關(guān)的，并伴隨著大腦中Aβ的沉積。當(dāng)然，也有可能是早期的淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致大腦的功能性連接發(fā)生紊亂〔53〕，從而引起與性行為相關(guān)的腦區(qū)聯(lián)系紊亂而出現(xiàn)性行為亢進(jìn)或冷淡。

3.2.3神經(jīng)調(diào)質(zhì)的影響神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)主要包括去甲腎上腺素系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、5-HT系統(tǒng)等。關(guān)于多巴胺和五羥色胺系統(tǒng)調(diào)控性行為的研究比較豐富〔54~56〕。其中，多巴胺對性動(dòng)機(jī)、交配能力和生殖器反應(yīng)都具有促進(jìn)作用；5-HT在性行為上主要是抑制作用，但是刺激其不同的受體將引發(fā)促進(jìn)或者抑制作用，并通過催產(chǎn)素來進(jìn)行調(diào)節(jié)〔57〕；而睪酮可以促進(jìn)一氧化氮的合成，一氧化氮?jiǎng)t可促進(jìn)多巴胺的釋放，從而引起性行為的發(fā)生〔56〕。在AD患者中，有可能是多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量的減少〔58〕，導(dǎo)致了性欲的下降；也有可能是5-HT能神經(jīng)元的死亡〔59〕，導(dǎo)致性行為亢進(jìn)。而激活5-HT4受體則又會(huì)通過降低APP和BACE1的表達(dá)量來降低Aβ的沉積〔60〕。

關(guān)于去甲腎上腺素能系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)調(diào)控性行為的機(jī)制則不夠清楚。有研究表明，去甲腎上腺素在性行為功能上的主要作用，包括刺激雄鼠完成射精作用以及影響雌鼠交配時(shí)的脊柱前彎行為，也有別的研究認(rèn)為去甲腎上腺素在雌鼠的性行為中沒有重要作用〔61〕；乙酰膽堿對哺乳動(dòng)物的性行為產(chǎn)生影響，且這些影響大多作用于中樞系統(tǒng)的毒蕈堿型受體，而在不同物種中其調(diào)控雄性性行為的作用存在差異〔62〕。另外，前腦去甲腎上腺素唯一來源的腦區(qū)結(jié)構(gòu)藍(lán)斑(locuscoeruleus)是AD中最先受到影響(如神經(jīng)元丟失)的結(jié)構(gòu)之一〔63〕。而AD中膽堿能神經(jīng)元核團(tuán)(如Ch4)的退化對AD的病理進(jìn)程產(chǎn)生擴(kuò)大效應(yīng)(magnifyingeffect)〔64〕。

雖然AD中的神經(jīng)調(diào)質(zhì)發(fā)生紊亂，但是關(guān)于這些調(diào)質(zhì)的紊亂是怎樣對AD認(rèn)知功能的損傷和性行為的紊亂產(chǎn)生影響迄今仍不清楚。可以推測，行為異常應(yīng)該是多種神經(jīng)調(diào)質(zhì)相互影響而產(chǎn)生的復(fù)雜結(jié)果。

4小結(jié)

性行為紊亂，尤其是性行為亢進(jìn)對AD患者本身和照料者都是一種非常沉重的負(fù)擔(dān)。但是，由于研究方法、研究對象以及研究文化的多方面原因，在一定程度上阻礙了人們對于性行為紊亂的研究。本文主要分析了AD患者中出現(xiàn)的性行為紊亂的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果及其腦區(qū)機(jī)制和分子機(jī)制，比較了多種AD模型小鼠中關(guān)于性行為的研究。從中得出，AD患者性行為紊亂發(fā)生的機(jī)制非常復(fù)雜，仍需進(jìn)一步的研究來揭示APP、tau蛋白、多巴胺、5-HT、性激素以及其他相關(guān)的分子之間的相互作用與聯(lián)系，探討各物質(zhì)含量和其在腦區(qū)中的分布以及這些物質(zhì)介導(dǎo)的信號通路對于神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的影響。另外，性行為紊亂是AD發(fā)生的前兆、伴隨過程還是結(jié)果，性行為紊亂發(fā)生的機(jī)制與AD發(fā)生機(jī)制之間的關(guān)系如何，也都值得進(jìn)一步研究。

隨著我國人口老齡化的加劇，AD和其他神經(jīng)退行性病癥的患者將會(huì)越來越多，對AD發(fā)病機(jī)制以及包括性行為在內(nèi)的多種情緒和行為異常的研究，對全面認(rèn)識AD并找到預(yù)防、延緩或治療該病的方式方法，從而減輕患者的痛楚、降低照料者的負(fù)擔(dān)和國家的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都具有重要意義。

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〔2015-09-15修回〕

(編輯曲莉)

通訊作者：梅兵(1967-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事學(xué)習(xí)與記憶的分子機(jī)制及神經(jīng)退行性病變發(fā)病機(jī)制的研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.31271133)

〔中圖分類號〕Q189

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0720-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.094