張明亮　郭　慶　殷　實(shí)　張立敏　李　志　王偉群

(佳木斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江　佳木斯　154002)

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替格瑞洛聯(lián)合替羅非班對(duì)急性非ST段抬高心肌梗死患者血小板聚集率及預(yù)后的影響

張明亮郭慶1殷實(shí)張立敏李志王偉群2

(佳木斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江佳木斯154002)

〔摘要〕目的探討替格瑞洛聯(lián)合替羅非班對(duì)急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者血小板聚集率及主要心血管不良事件的影響。方法明確診斷為NSTEMI并且在入院時(shí)采取早期保守策略的65例患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組(對(duì)照組)30例和替格瑞洛+替羅非班組(研究組)35例。對(duì)比兩組用藥前及用藥后24 h血小板聚集率的變化和30 d內(nèi)主要心血管不良事件(MACE)，同時(shí)評(píng)價(jià)抗血小板治療的安全性。結(jié)果用藥24 h后研究組血小板聚集率與對(duì)照組比較明顯下降(P<0.05)。與對(duì)照組比較，研究組30 d內(nèi)MACE明顯降低(P<0.05)；4 w時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查，研究組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)明顯小于對(duì)照組(P<0.05)，研究組左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。研究組和對(duì)照組出血發(fā)生率無顯著差別(P>0.05)。結(jié)論替格瑞洛聯(lián)合替羅非班對(duì)急性期非介入NSTEMI患者具有更強(qiáng)的抑制血小板聚集的作用，明顯降低30 d內(nèi)MACE事件，保護(hù)左心功能，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

〔關(guān)鍵詞〕急性非ST段抬高心肌梗死；血小板聚集率；替格瑞洛；替羅非班；主要心血管不良事件

1黑龍江省饒河縣人民醫(yī)院內(nèi)科2佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

第一作者：張明亮(1977-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病的介入治療研究。

急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)是一種臨床重癥，其病理生理表現(xiàn)為冠脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂，內(nèi)皮下膠原暴露觸發(fā)血小板激活、黏附、聚集在冠脈內(nèi)形成血小板血栓，NSTEMI常表現(xiàn)為冠脈不完全性閉塞，引起廣泛而彌漫的心肌缺血而最終導(dǎo)致心肌壞死。血小板的激活、聚集、黏附是NSTEMI發(fā)生的始動(dòng)因素和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，抗血小板治療是治療NSTEMI的關(guān)鍵。替格瑞洛是新一代的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，鹽酸替羅非班為新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，可拮抗血小板聚集的最后通路〔1〕。本研究探討替格瑞洛聯(lián)合替羅非班抗血小板治療NSTEMI患者的效果及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料2013年3月至2015年5月在我科收治的并且采取早期保守策略的65例NSTEMI患者，男37例，女28例，平均年齡(62.5±12.3)歲，隨機(jī)分為研究組35例和對(duì)照組30例。兩組性別、年齡、體重、吸煙、血脂、血糖、血壓、心肌酶升高程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔2〕；②發(fā)病時(shí)間<24 h，入院時(shí)GRACE評(píng)分<140；③胸痛時(shí)間大于20 min；④除心電圖AVR導(dǎo)聯(lián)外，其他導(dǎo)聯(lián)ST段壓低≥0.1 mV；⑤檢測(cè)血清肌鈣蛋白>0.16 ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性感染患者；②嚴(yán)重心力衰竭或心源性休克患者；③嚴(yán)重的肝、腎功能不全者；④腦卒中病史<6個(gè)月者；⑤罹患惡性腫瘤及出血性疾病患者；⑥肺栓塞、外周血管栓塞患者。

1.2研究方法均常規(guī)給予口服比索洛爾5 mg 1次/d、瑞舒伐他汀鈣10 mg 1次/d、厄貝沙坦75~150 mg 1次/d，入院即刻給予拜阿司匹林300 mg口服、依諾肝素0.4 ml Q12h皮下注射，持續(xù)5～7 d。研究組入院后給予替格瑞洛(阿斯利康生產(chǎn))180 mg口服，其后90 mg 2次/d，給予注射用鹽酸替羅非班(魯南制藥生產(chǎn))起始30 min內(nèi)以0.4 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，其后以0.1 μg·kg-1·min-1維持泵入24 h；對(duì)照組入院給予氯吡格雷300 mg口服，其后75 mg 1次/d，兩組均給予雷貝拉唑20 mg口服，1次/d。

1.3血小板聚集率及心血管不良事件(MACE)發(fā)生率的測(cè)定分別于治療前及治療后24 h測(cè)定血小板聚集率，抽取靜脈血離心后應(yīng)用濃度為5 μmol/L ADP作為誘導(dǎo)劑〔3〕，使用SC-2000血小板聚集測(cè)試儀(北京賽科希德科技公司生產(chǎn))進(jìn)行血小板聚集率測(cè)定。統(tǒng)計(jì)30 d內(nèi)MACE，包括急性再梗、心源性猝死、缺血誘導(dǎo)的冠脈血管介入治療(TVR)，4 w時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4治療期間出血事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)出血并發(fā)癥的定義采用出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)統(tǒng)一的出血標(biāo)準(zhǔn)定義〔4〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1治療前后血小板聚集率的變化對(duì)照組與研究組治療前血小板聚集率〔(51.41±10.02)% vs (50.15±9.57)%〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后24 h研究組血小板聚集率〔(10.58±8.37)% vs (26.63±7.93)%〕與對(duì)照組比較明顯下降(P<0.05)。

2.2MACE發(fā)生情況30 d后研究組MACE的發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少(χ2=9.38,P<0.05)。見表1。

表1　對(duì)照組與研究組30 d內(nèi)MACE事件比較(n)

與研究組比較：1)P<0.05

2.3超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果4 w時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查，研究組LVEF值〔(53.49±7.13)% vs (49.52±6.26)%〕明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；研究組LVEDd值〔(52.52±9.16) vs (56.47±8.43)mm〕明顯小于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4出血及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果兩組治療期間均未發(fā)生血小板減少及嚴(yán)重的大出血，對(duì)照組在治療期間出現(xiàn)2例(牙齦出血1例，鼻出血1例)，發(fā)生率為6.7%；研究組治療期間共出現(xiàn)3例(牙齦出血2例，鼻出血1例)，發(fā)生率為8.6%；對(duì)照組與研究組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

NSTEMI的主要發(fā)病機(jī)制是冠脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂，內(nèi)皮下膠原暴露促使血小板激活、黏附、聚集在冠脈內(nèi)形成血栓，與ST段抬高性心梗(STEMI)冠脈內(nèi)以纖維蛋白血栓為主不同，NSTEMI以血小板血栓為主，表現(xiàn)為冠脈急性次全閉塞、心內(nèi)膜下缺血性損傷、廣泛的ST段壓低而不表現(xiàn)為ST段抬高〔5〕，有研究證實(shí)STEMI患者冠脈造影主要表現(xiàn)為單只冠脈血管完全閉塞，而NSTEMI患者主要表現(xiàn)為冠脈三只血管彌漫狹窄或伴單只血管次全閉塞〔6〕。血小板的激活、黏附、聚集在 NSTEMI 的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用。由于各種原因采取早期保守策略的NSTEMI患者早期抗血小板治療是藥物治療的核心。

PLATO試驗(yàn)比較替格瑞洛和氯吡格雷的效果差異，表明STEMI中替格瑞洛具有比氯吡格雷更佳的療效，替格瑞洛可以明顯降低STEMI患者M(jìn)ACE發(fā)生率，但不增加出血風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。替格瑞洛為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，其本身即為活性前體，不需要經(jīng)過肝臟CYP450酶途徑代謝，口服吸收后可直接發(fā)揮作用，因此其起效更快，療效穩(wěn)定。ON-SET/OFFSET研究顯示口服替格瑞洛后30 min血小板聚集抑制率明顯高于氯吡格雷，大約在2 h血小板抑制的程度最高〔8〕。2011 ACC/AHA 不穩(wěn)定性心絞痛和NSTEMI治療指南中指出對(duì)于NSTEMI患者推薦氯吡格雷聯(lián)合使用替羅非班進(jìn)行抗血小板治療(推薦水平：Ⅱb、B)〔9〕。替羅非班是一種新型的GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗纖維蛋白原與活化的血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合而起到抗血栓治療的作用，可阻斷血小板激活與聚集的最后通路，具有較強(qiáng)的和廣泛的抗血小板作用〔10，11〕。

綜上，中危重NSTEMI由于各種原因而采取早期保守策略的患者在急性期聯(lián)合使用替羅非班和替格瑞洛能夠有效地抑制血小板聚集，減少冠脈內(nèi)血小板血栓的形成，有效改善冠脈血流和心肌灌注，減少心肌壞死的范圍、挽救瀕死心肌，保護(hù)心功能；在NSTEMI亞急性期替格瑞洛能夠避免因基因多態(tài)性所致氯吡格雷抵抗現(xiàn)象〔12〕，有效防止冠脈內(nèi)亞急性血栓形成所導(dǎo)致的急性心血管事件，治療過程中并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

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〔2014-12-11修回〕

(編輯苑云杰)

通訊作者：王偉群(1974-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副教授，主要從事病理生理學(xué)研究。

〔中圖分類號(hào)〕R647

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)03-0600-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.037