耿　聃　馮　華　張釗華

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院門診外科，遼寧　錦州　121001)

?

Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預(yù)后生存期關(guān)聯(lián)的Meta分析

耿聃馮華1張釗華2

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院門診外科，遼寧錦州121001)

〔摘要〕目的探討Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預(yù)后生存期的關(guān)系。方法計算機檢索PubMed、Embase、Google學(xué)術(shù)、維普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文數(shù)據(jù)庫。檢索范圍從建庫至2013年11月1日，采用STATA12.0軟件進行Meta分析，計算危險比(HR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)評價兩者之間的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果15項隊列研究符合納入標準，包括2 202例乳腺癌患者。Meta分析結(jié)果表明：Survivin表達陽性乳腺癌患者總生存期(OS)明顯差于Survivin表達陰性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)。根據(jù)種族不同進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在歐美人群和亞洲人群中，Survivin表達陽性乳腺癌患者OS均明顯差于Survivin表達陰性患者(歐美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亞洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)。進一步根據(jù)蛋白表達部位進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，細胞核內(nèi)和細胞質(zhì)內(nèi)Survivin表達陽性乳腺癌患者OS亦均劣于陰性患者(P均<0.001)。結(jié)論Survivin蛋白表達水平可能與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，它可作為乳腺癌的早期診斷、判定臨床治療及預(yù)后的重要生物學(xué)指標。

〔關(guān)鍵詞〕乳腺癌；Survivin；預(yù)后；Meta分析

1遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院配液中心

2遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院學(xué)生處

第一作者：耿聃(1965-)，女，護師，主要從事外科護理研究。

乳腺癌是世界上最常見的一種惡性腫瘤，位居所有女性惡性腫瘤之首〔1〕。我國是世界上乳腺癌發(fā)病率增長最快的國家之一，乳腺癌已嚴重威脅我國女性生命健康〔2〕。近年來乳腺癌的發(fā)病率不斷上升，而早期乳腺癌與乳腺良性疾病診斷較為困難，大多數(shù)乳腺癌發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展為中晚期，預(yù)后極差，故尋找能方便、快速、準確地反映乳腺癌發(fā)生與發(fā)展規(guī)律的生物學(xué)指標已成為臨床研究熱點〔3〕。Survivin是一種新發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白(IAP)家族的一員，它是抑制細胞凋亡的重要組成成分〔4〕。Survivin主要在胎兒組織中表達，且不能在終末分化的組織中檢測到，但在乳腺癌等大多數(shù)腫瘤組織會出現(xiàn)陽性表達〔5，6〕。研究表明，Survivin蛋白的表達水平可能是診斷乳腺癌、預(yù)測療效及預(yù)后的重要指標〔7，8〕，但該結(jié)論尚存爭議〔7，9〕。本Meta分析旨在探討Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預(yù)后生存期的關(guān)系，以期為臨床早期診斷和治療乳腺癌提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料檢索計算機檢索PubMed、Embase、Google學(xué)術(shù)、維普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文數(shù)據(jù)庫。手工檢索相關(guān)參考文獻，檢索范圍從建庫至2013年11月1日，文獻檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則，檢索詞主要包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、breast cancer、breast neoplasms、breast carcinoma、存活蛋白、生長素、細胞凋亡蛋白、Survivin、預(yù)后、prognosis、生存期、survival等。手工檢索納入文獻的參考文獻以發(fā)現(xiàn)潛在符合納入標準的研究。

1.2納入標準納入標準：①Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預(yù)后關(guān)聯(lián)的臨床研究。②所有患者均經(jīng)病理證實為原發(fā)性乳腺癌；③文獻均提供完整的數(shù)據(jù)資料如性別、年齡、病理類型、TNM分期、隨訪時間、總生存期(OS)、檢測方法、Survivin表達水平等；④文獻語言均為中文或英文。同一作者采用相同病例進行了多項研究并發(fā)表，則僅納入樣本量最大的研究或者最近發(fā)表的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取兩位研究者采用統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)收集表分別獨立提取納入文獻數(shù)據(jù)資料，主要數(shù)據(jù)信息包括：第一作者、發(fā)表時間、國家、語言、種族、研究設(shè)計、樣本量、病理類型、TNM分期、病例數(shù)、檢測方法、OS、Survivin表達水平等。如存在爭議，與第三方討論解決分歧。

1.4納入文獻質(zhì)量評分由兩位研究者根據(jù)(STREGA)標準分別對納入文獻的質(zhì)量進行評價〔10〕。STREGA評分滿分為6分，包括研究診斷標準交待是否清楚；樣本量是否充足；分組配匹情況；數(shù)據(jù)是否充分；Survivin陽性表達與陰性表達是否具有可比性；檢測方法是否合理等六方面的內(nèi)容進行嚴格質(zhì)量評價。分數(shù)大于3分的實驗研究被視為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法Meta分析采用STATA 12.0(TX，USA)軟件進行。采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型計算危險比(HR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)評價兩者關(guān)聯(lián)性，并對合并效應(yīng)值的顯著性進行Z檢驗。各研究間異質(zhì)性采用Cochran Q檢驗進行評價，若P<0.05則提示異質(zhì)性顯著〔11〕；此外，采用I2檢驗定量評價異質(zhì)性大小，I2值介于0%至100%之間〔12〕，I2值愈大提示異質(zhì)性愈明顯；如異質(zhì)性檢驗P<0.05或I2>30%則提示各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型(DerSimonian Laird法)分析，反之則采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)分析。根據(jù)種族、樣本量大小、蛋白表達部位、語言類型等不同進行了亞組分析以探究各組間異質(zhì)性來源。采用Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析納入文獻是否存在發(fā)表偏移以評價原始分析結(jié)果的真實可靠性〔13〕。

2結(jié)果

2.1納入研究的基線特征最初檢索到相關(guān)文獻186篇，根據(jù)其題目和關(guān)鍵詞剔除92篇，進一步閱讀摘要和全文后剔除79篇，最終15項隊列研究符合納入標準進入本Meta分析，包括2 202例乳腺癌患者〔14~28〕。見表1。納入文獻的發(fā)表時間在2000年至2012年。文獻納入篩選流程見圖1。8項研究對象來源于亞洲人群，其余7項來源于歐美人群。

2.2Meta分析結(jié)果各研究間異質(zhì)性明顯，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明：Survivin表達陽性乳腺癌患者OS明顯差于Survivin表達陰性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)(圖2)。根據(jù)種族不同進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在歐美人群和亞洲人群中，Survivin表達陽性乳腺癌患者OS均明顯差于Survivin表達陰性患者(歐美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亞洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)(圖3)。根據(jù)蛋白表達部位進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，細胞核內(nèi)和細胞質(zhì)內(nèi)Survivin表達陽性乳腺癌患者OS亦均劣于陰性患者(均P<0.001)。進一步根據(jù)樣本量大小與語言類型進行亞組分析，結(jié)果表明在不同亞組中Survivin表達陽性乳腺癌患者OS均差于陰性患者(均P<0.05)。Begger漏斗圖圖形對稱，提示無明顯發(fā)表偏移存在(圖4)。Egger線性回歸分析進一步證實納入文獻無發(fā)表偏移(t=0.15，P=0.883)。

表1　納入文獻基線特征與質(zhì)量評分

圖1　文獻篩選流程圖

圖2　Survivin表達水平與乳腺癌患者預(yù)后總生存期關(guān)聯(lián)的森林圖

圖3　Survivin表達水平與乳腺癌患者預(yù)后關(guān)聯(lián)的亞組分析森林圖

圖4　發(fā)表偏移評價的Begger漏斗圖

3討論

本Meta分析結(jié)果表明，Survivin表達陽性乳腺癌患者預(yù)后顯著差于Survivin表達陰性患者，提示Survivin表達水平與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)。Survivin是在1997年由Ambrosini等用效應(yīng)細胞蛋白酶受體(EFR)-1cDNA在人類基因組庫的雜交篩選中分離出來的凋亡抑制基因。Survivin基因位于人類染色體17q25上，長度在75～130 kb范圍內(nèi)，其蛋白含由142個氨基酸組成〔29〕。Survivin在抑制正常細胞凋亡的同時，也使一些受損的細胞異常存活形成優(yōu)勢克隆參與某些惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。相關(guān)研究表明，半胱氨酸酶(Caspase)是細胞凋亡的核心機制，Survivin表達可直接抑制Caspase-3和Caspase-7，從而阻斷腫瘤細胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生與發(fā)展〔30〕。管海濤等〔14〕的研究也證實了Survivin表達陽性乳腺癌患者的預(yù)后差于Survivin表達陰性患者。此外，許多研究也發(fā)現(xiàn)，Survivin的表達在肝癌、卵巢癌、肺癌中同樣具有重要的預(yù)后價值，其表達水平升高是患者預(yù)后不良的重要標志物〔31~33〕。

進一步亞組分析表明Survivin表達水平與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)性不存在種族差異。雖然Survivin在乳腺癌發(fā)生與發(fā)展過程中的具體作用尚未完全明確，但大量證據(jù)已經(jīng)揭示Survivin可作為判定乳腺癌患者預(yù)后的重要參考依據(jù)〔19，20〕。眾所周知，Survivin的主要功能是抑制細胞凋亡和促進腫瘤細胞的增殖，與細胞周期調(diào)控密切相關(guān)，它的表達水平也可能與某些腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移有關(guān)。根據(jù)樣本量大小、Survivin蛋白表達部位以及語言類型進行亞組分析，在所有亞組中均發(fā)現(xiàn)Survivin表達陽性乳腺癌患者的預(yù)后均明顯差于Survivin表達陰性患者，這也證實本研究結(jié)果的穩(wěn)定性和一致性，提示Survivin可能對乳腺癌的診斷、指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后均具有重要意義。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，納入文獻過少可能影響本Meta分析結(jié)果的統(tǒng)計效能，故期望以后能擴大樣本量進一步研究。其次，作為一種回顧性研究，Meta分析可能存在回顧或選擇偏移，從而影響研究結(jié)果的可信度。再次，由于無法獲取納入研究的原始數(shù)據(jù)，限制了本研究針對Survivin檢測對乳腺癌的預(yù)后價值進行深入探討。盡管所有研究均有明確的納入標準，但仍可能存在未考慮到的潛在因素影響分析結(jié)果。因此，需進一步擴大樣本量研究來探討Survivin對乳腺癌的預(yù)后價值。

綜上，Survivin蛋白表達水平可能與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，它可作為乳腺癌的早期診斷、判定臨床治療及預(yù)后的重要生物學(xué)指標。

4參考文獻

1鄭瑩，吳春曉，吳凡.中國女性乳腺癌死亡現(xiàn)況和發(fā)展趨勢〔J〕.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011；45(2)：150-4.

2鄭艷敏，沈月平，劉銀梅，等.中國女性乳腺癌危險因素 Meta 分析〔J〕.中國公共衛(wèi)生，2012；12(28)：1645-8.

3李建一，張文海.上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與乳腺癌轉(zhuǎn)移〔J〕.中華乳腺病雜志(電子版)ISTIC，2012；6(2)：195-200.

4Song J，Su H，Zhou Y，etal.Prognostic value of Survivin expression in breast cancer patients：a meta-analysis〔J〕.Tumor Biology，2013;34(4):2053-62.

5Sah NK，Khan Z，Khan GJ，etal.Structural，functional and therapeutic biology of Survivin〔J〕.Cancer Lett，2006；244(2)：164-71.

6文亞淵，葉自林，姚榛祥.凋亡抑制基因 Survivin 在乳腺癌組織的表達及其意義〔J〕.中華內(nèi)分泌外科雜志，2011；5(3)：152-4.

7Weigel MT，Dowsett M.Current and emerging biomarkers in breast cancer：prognosis and prediction〔J〕.Endocrine Related Cancer，2010；17(4)：R245-62.

8魯祥石，劉彥龍，王滌，等.凋亡抑制蛋白 Livin 和 Survivin 在乳腺癌中的表達及意義〔J〕.中國癌癥雜志，2007；17(7)：542-5.

9周振宇，谷元廷.乳腺癌組織中 Survivin 基因的表達及臨床意義〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010；4(18)：1-2.

10Little J，Higgins J，Ioannidis J，etal.Strengthening the reporting of genetic association studies(STREGA)-an extension of the STROBE statement〔J〕.Eur J Clin Invest，2009；39(4)：247-66.

11Zintzaras E，Ioannidis JPA.HEGESMA：genome search meta-analysis and heterogeneity testing 〔J〕.Bioinformatics，2005；21(18)：3672-3.

12Ioannidis JPA，Patsopoulos NA，Rothstein HR.Research methodology：reasons or excuses for avoiding meta-analysis in forest plots 〔J〕.BMJ，2008；336(7658)：1413-5.

13Peters JL，Sutton AJ，Jones DR，etal.Comparison of two methods to detect publication bias in meta-analysis 〔J〕.JAMA，2006；295(6)：676-80.

14管海濤，薛鋒杰，王西京，等.乳腺癌中 Survivin 表達的預(yù)后價值〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007；15(7)：938-40.

15Yakirevich E，Samkari A，Holloway MP，etal.Total Survivin and acetylated Survivin correlate with distinct molecular subtypes of breast cancer〔J〕.Hum Pathol，2012；43(6)：865-73.

16Athanassiadou AM，Patsouris E，Tsipis A，etal.The significance of Survivin and Nectin-4 expression in the prognosis of breast carcinoma〔J〕.Folia Histochemicaet Cytobiologica，2011；49(1)：26-5.

17Rexhepaj E，Jirstrom K，O′Connor D，etal.Validation of cytoplasmic-to-nuclear ratio of Survivin as an indicator of improved prognosis in breast cancer〔J〕.BMC Cancer，2010；10(1)：639.

18Massidda B，Sini MC，Budroni M，etal.Molecular alterations in key-regulator genes among patients with T4 breast carcinoma〔J〕.BMC Cancer，2010；10(1)：458.

19Nassar A，Lawson D，Cotsonis G，etal.Survivin and caspase-3 expression in breast cancer：correlation with prognostic parameters，proliferation，angiogenesis，and outcome〔J〕.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2008；16(2)：113-20.

20Tsai WC，Chu CH，Yu CP，etal.Matriptase and Survivin expression associated with tumor progression and malignant potential in breast cancer of Chinese women：tissue microarray analysis of immunostaining scores with clinicopathological parameters〔J〕.Dis Markers，2008；24(2)：89-99.

21Brennan DJ，Rexhepaj E，O′Brien SL，etal.Altered cytoplasmic-to-nuclear ratio of Survivin is a prognostic indicator in breast cancer〔J〕.Clin Cancer Res，2008；14(9)：2681-9.

22鄭朝輝，王川，張祥福，等.生存素在乳腺癌組織的表達及其意義〔J〕.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007；41(4)：316-8.

23Al-Joudi FS，Iskandar ZA，Imran AK.Survivin expression correlates with unfavourable prognoses in invasive ductal carcinoma of the breast〔J〕.Med J Malaysia，2007；62(1)：6.

24Sohn DM，Kim SY，Baek MJ，etal.Expression of Survivin and clinical correlation in patients with breast cancer〔J〕.Biomed Pharmacother，2006；60(6)：289-92.

25張榮新，范江，王圣應(yīng)，等.Survivin 在乳腺癌組織中的表達及其臨床意義〔J〕.腫瘤防治雜志，2005；12(19)：1476-9.

26毛杰，海健，舒衡平，等.乳腺癌組織中 Survivin，p53 蛋白的表達與預(yù)后的關(guān)系〔J〕.中國普通外科雜志，2005；14(4)：265-8.

27Kennedy SM，O′Driscoll L，Purcell R，etal.Prognostic importance of Survivin in breast cancer〔J〕.Br J Cancer，2003；88(7)：1077-83.

28Tanaka K，Iwamoto S，Gon G，etal.Expression of Survivin and its relationship to loss of apoptosis in breast carcinomas〔J〕.Clin Cancer Res，2000；6(1)：127-34.

29Ambrosini G，Plescia J，Chu KC，etal.Activation-dependent exposure of the inter-EGF sequence Leu83-Leu88 in factor Xa mediates ligand binding to effector cell protease receptor-1〔J〕.J Biol Chem，1997；272(13)：8340-5.

30王淑，王彥英，王麗萍.Survivin 及 caspase-3 在卵巢上皮性腫瘤中表達的臨床意義〔J〕.中國實用醫(yī)刊，2013；40(13)：44-6.

31張雁瑞，薛玲，何萍，等.Survivin 在肝細胞癌中的表達特點及其與預(yù)后的關(guān)系〔J〕.中國病理生理雜志，2007；23(11)：2164-7.

32錢雪雅，席曉薇，李林霞，等.Survivin 細胞核表達與上皮性卵巢癌預(yù)后的關(guān)系〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2010；10(10):1820-4.

33王洪河，李林，田輝.Survivin 表達與非小細胞肺癌預(yù)后關(guān)系的 Meta 分析〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012；32(4)：694-6.

〔2014-07-10修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

通訊作者：張釗華(1965-)，女，副主任護師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床護理研究。

〔中圖分類號〕R737.9

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0864-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.044