李強(qiáng)國(guó)，戚太林

(四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司，四川 成都　610000)

?

一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法

李強(qiáng)國(guó)，戚太林

(四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司，四川 成都610000)

摘要：目的探索一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的磷酸二甲啡烷中間體的制備方法。方法以5,6,7,8-四氫異喹啉為原料，采用一鍋法，經(jīng)甲基化、格氏反應(yīng)、還原及拆分，得到磷酸二甲啡烷中間體(V)，即d(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氫異喹啉。 結(jié)果制備的磷酸二甲啡烷中間體經(jīng)1H-NMR和MS譜等確證?？偸章?5.4%，純度99.8%。 結(jié)論該工藝收率提高，成本降低，操作簡(jiǎn)化，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞:磷酸二甲啡烷；中間體；一鍋法；工業(yè)化生產(chǎn)

磷酸二甲啡烷(Dimemorfan Phosphate)是一種非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，主要通過(guò)作用于髓質(zhì)的咳嗽中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用[1]。其鎮(zhèn)咳效果略優(yōu)于右美沙芬，約為可待因的3倍[2]。其優(yōu)點(diǎn)是毒性低，起效迅速，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[3]。磷酸二甲啡烷由日本山之內(nèi)制藥股份有限公司開發(fā)，于1974年12月在日本首次上市，目前已在意大利、西班牙上市，我國(guó)尚無(wú)廠家生產(chǎn)或進(jìn)口。因本品服用量少，做成糖漿劑口味佳，患兒服藥順應(yīng)性好。鑒于目前國(guó)內(nèi)兒童用藥稀缺，兒童使用成人藥品普遍的現(xiàn)象[4]，對(duì)磷酸二甲啡烷的開發(fā)也具有良好的社會(huì)效益。磷酸二甲啡烷化學(xué)名為(9S,13S,14S)-3,17-二甲基嗎啡喃單磷酸鹽，結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1　 磷酸二甲啡烷結(jié)構(gòu)式

Masuo Murakami團(tuán)隊(duì)于1972年公開了磷酸二甲啡烷的合成方法[5]，隨后Yukio Kubota團(tuán)隊(duì)又對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步的研究[6]。Kim Jong Yup和Liu Hui等分別提出了以3-羥基嗎啡喃或右美沙芬為起始物料合成二甲啡烷的方法[7-8]，然而起始物料并不易得。虞英民等提出了以(S)-1-(4-甲基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉-L-扁桃酸鹽或2-(2-烯—4-氧代-環(huán)己烷基)乙胺為起始物料制備磷酸二甲啡烷的方法[9-10]，但其起始物料同樣不易獲得，且物料的光學(xué)純度難以得到有效控制。李學(xué)坤對(duì)專利US3786054[11]方法進(jìn)行了改進(jìn)[12]，姚勇敢和虞英民等還對(duì)磷酸二甲啡烷的晶型進(jìn)行了研究[13-14]。

目前最常用的磷酸二甲啡烷合成方法來(lái)源于專利US3786054，其合成路線見圖2。

圖2　磷酸二甲啡烷合成路線圖

該路線中，中間體(V)(化學(xué)名：d(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氫異喹啉)為關(guān)鍵中間體。專利US3786054提供的中間體(V)合成方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)，原因如下：(1)季銨鹽(Ⅱ)在空氣中極易吸潮，難以充分干燥，而水分會(huì)嚴(yán)重影響下一步的格氏反應(yīng)；(2)格氏反應(yīng)完成后，需要經(jīng)過(guò)大量繁雜的過(guò)濾、萃取、酸洗和堿洗等操作，且在萃取時(shí)形成大量難溶性白色絮狀物，難以分離；(3)收率低，僅為20%～25%。

本文對(duì)中間體(V)的合成方法進(jìn)行了優(yōu)化，不分離中間體(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)，采用“一鍋法”合成了中間體(V)，避免了上述工藝操作問(wèn)題，提高了收率和純度，得到了適合工業(yè)化生產(chǎn)的中間體(V)的合成方法。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑1H-NMR用VARIAN UNION 400/54型核磁共振儀測(cè)定； MS用Agilent 6410B型質(zhì)譜儀測(cè)定；HPLC采用Waters 2489液相色譜儀測(cè)定；所用試劑為市售分析純(成都科龍化學(xué)試劑廠)；硅膠GF254(青島海洋化工廠)。

1.2合成方法在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5,6,7,8-四氫異喹啉30 kg(225 mol)和四氫呋喃193 kg加入反應(yīng)釜中，降溫至-15～-10℃，向反應(yīng)液中通入溴甲烷25.7 kg(270 mol)，反應(yīng)4 h。抽出上層溶劑，再加入四氫呋喃置換2次，每次49 kg。

加入新制備的對(duì)甲基芐基溴化鎂270 mol，攪拌反應(yīng)4 h。向反應(yīng)液中加入160 kg甲醇，再加入7 kg硼氫化鈉，10～30℃下反應(yīng)8 h。

將反應(yīng)液離心過(guò)濾，濾液濃縮至干，加入160 kg水和70 kg乙酸乙酯，攪拌分層，水層用乙酸乙酯60 kg×3萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水20 kg×2洗滌，30 kg無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮至干，得紅色油狀物。

向油狀物中加入27 kg的L-酒石酸的205 kg甲醇溶液，10～30℃下攪拌析晶8 h，過(guò)濾干燥。干燥后得到的固體用212 kg甲醇重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶32.3 kg，收率35.4%。HPLC檢測(cè)，化學(xué)純度99.8%，光學(xué)純度99.7%。1H-NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ：8.046( 2H,m),7.176(2H,d,J=7.6Hz),7.091(2H,d, J=7.2Hz),4.076(2H,s),3.352(1H,s),3.166(1H，m), 2.982(1H，m),2.800～2.953(3H,m),2.521(4H,s),2.265(3H,s),2.098(1H,m),1.928(3H,m),1.452～1.783(6H,m)； ESI-MS(m/z): 256.1 [M+H]+。

2討論

我們對(duì)專利US3786054的方法進(jìn)行了多次重復(fù)，并將所得中間體(V)與改進(jìn)方法后生產(chǎn)的中間體(V)進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比，結(jié)果見表1。

表1　合成工藝改進(jìn)前后產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比表

以上檢驗(yàn)結(jié)果表明，以改進(jìn)后的方法生產(chǎn)的中間體(V)質(zhì)量全面優(yōu)于以原方法生產(chǎn)的中間體(V)，證明改進(jìn)后的方法能得到質(zhì)量更優(yōu)的產(chǎn)品。

同時(shí)，我們對(duì)兩種方法的消耗及收率進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果見表2。

表2　合成工藝改進(jìn)前后生產(chǎn)時(shí)間及收率對(duì)比表

以上結(jié)果表明，以改進(jìn)后的工藝進(jìn)行中間體(V)的生產(chǎn)，不僅提高了產(chǎn)品收率 ，還縮短了工期，節(jié)省了成本。

綜上所述，經(jīng)工藝改進(jìn)后，采用一鍋法生產(chǎn)磷酸二甲啡烷中間體(V)，提高了純度和收率，降低了成本，簡(jiǎn)化了操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉為中,崔進(jìn).非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷藥理毒理綜述[J].廣東化工,2014,41(23)：108-109.

[2]劉萍,劉薇芝,胡漢昆,等.鎮(zhèn)咳藥——磷酸二甲啡烷[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,31(12):1592-1594.

[3]Ida H.The nonarcotic antitussive drug dimemorfan: a review[J].Clin Ther,1997,19(2):215-231.

[4]奚磊,史天陸,伍章保.門診兒科常用藥品說(shuō)明書中兒童用藥信息的調(diào)查分析[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(1):185-189.

[5]Murakami M,Kawahara S，Inukai N,et al.Studies on Morphinan Derivatives. II. The Synthesis of d-3-Methyl-N-methylmorphinan, a New Antitussive[J].ChemPharmBull,1972,20(8):1706-1710.

[6]Kubota Y,Nakajima S,Sonobe T,et al.Desolution of physical mixtures of dimemorfan phosphate and dimemorfan[J].ChemPharmBull,1980,28(3):815-823.

[7]Kim JY,Kim HC,Kim J,et al.Concise synthesis of dimemorfan(DF) starting from 3-Hydroxymorphinan(3-HM)[J]. ChemPharmBull,2008,56(7):985-987.

[8]Liu H,Zheng WY,Ou XF,et al.An efficient synthesis of dimemorfan from dextromethorphan[J].Organic Preparations and Procedures International,2015,47(3):214-219.

[9]虞英民,陳丹龍,沈文忠,等.一種鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷的制備方法：CN，102241630[P].2011-11-16.

[10] 虞英民,陳丹龍,沈文忠,等.一種磷酸二甲啡烷的制備方法：CN，104086486[P].2014-10-08.

[11] Murakami M,Kawahara S,Inukai N,et al.3-Methyl-N-Methylmorphinans: US,3786054[P].1974-01-15.

[12] 李學(xué)坤.制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法:CN,101759642[P].2010-06-30.

[13] 姚勇敢.磷酸二甲啡烷的穩(wěn)定晶型:CN,101993417[P].2014-09-24.

[14] 虞英民,陳丹龍,徐承智,等.一種磷酸二甲啡烷晶型Ⅱ及制備方法和藥物：CN,102746227[P].2012-10-24.

Preparation of intermediate of dimemorfan phosphate

LI Qiang-guo，QI Tai-lin

(SichuanBailiPharmaceuticalCo.,Ltd.Chengdu,Sichuan610000，China)

Abstract:Objective To find out a method suitable for industrial manufacturing of intermediate of dimemorfan phosphate.Methods We took 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline as raw material，the intermediate of dimemorfan phosphate(V)，that is, d(4-methylphenyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,-octahydroisoquinoline，was prepared by methylation，Grignard reaction, reduction and chemical resolution with one-pot reaction.ResultsThe intermediate of dimemorfan phosphate prepared was identified by1H-NMR and MS. The total yield was 35.4% and the purity was 99.8%. Conclusions The process is easy for synthesis, siutable for industrial manufacturing.

Key words:dimemorfan phosphate;intermediate;one-pot reaction;industrial manufacturing

收稿日期：(2015-09-12，修回日期：2015-11-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.011