二甲雙胍是經(jīng)典的口服降糖藥物之一，其一線治療地位雖已得到各國指南的認(rèn)可，但仍一直接受著眾多臨床試驗的檢驗。近期發(fā)表的兩項療效比較研究似乎為二甲雙胍的首選地位提供了新證據(jù)，二甲雙胍不僅在與磺脲類、噻唑烷二酮類和DPP-4抑制劑的頭對頭比較中勝出，還被發(fā)現(xiàn)有延長壽命的保護(hù)性作用。是否人人都該服用二甲雙胍？“有病治病，無病防身”？針對這個問題，美國Kaiser Permanente健康研究中心高級研究員Gregory A. Nichols博士發(fā)表了自己的觀點(diǎn)。

研究1：

糖尿病口服降糖藥物的起始治療選擇：一項患者為中心的療效比較研究

（JAMA Intern Med 2014 Dec 1；174（12）：1955-1962）

面對新型藥物的沖擊，二甲雙胍仍然是首選？

這項觀察性隊列研究試圖探討口服降糖藥物起始治療選擇對后續(xù)強(qiáng)化降糖治療的影響。研究共納入15516名既往未經(jīng)治療的糖尿病患者，起始給予二甲雙胍、磺脲（SU）類藥物、噻唑烷二酮（TZD）類藥物或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑中任一種藥物治療。主要觀察指標(biāo)是從起始治療進(jìn)展至需要強(qiáng)化治療的時間間隔，其中，強(qiáng)化治療定義為需要加用另一種不同類別的口服降糖藥物或胰島素。

次要觀察指標(biāo)包括，從起始治療到發(fā)生復(fù)合心血管事件（冠心病、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛、缺血性發(fā)作、急性心?；蚪邮茉傺芑中g(shù)等）、單純充血性心力衰竭、因低血糖急診搶救或住院治療以及因其他糖尿病相關(guān)突發(fā)事件行急診治療的時間間隔。采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，校正多個協(xié)變量之間人口學(xué)特征、合并癥和醫(yī)療資源使用情況的差異。

二甲雙胍依舊在比較中勝出

在所有接受起始治療的患者中，有58%的患者以二甲雙胍作為起始藥物，另外分別有23%、6%和13%的患者起始接受SU、TZD或DPP-4抑制劑治療。隨訪時間相似，均為1年出頭，在此期間，不同起始藥物組后續(xù)接受強(qiáng)化治療的比例顯著不同。接受二甲雙胍起始治療組中有25%需要接受第二種口服藥物治療，而SU組、TZD組和DPP-4抑制劑組需要強(qiáng)化治療的比例分別為37%、40%和36%。這些結(jié)果都經(jīng)過多元統(tǒng)計學(xué)分析。

與二甲雙胍使用者相比，SU、TZD和DPP-4抑制劑使用者的強(qiáng)化治療風(fēng)險分別增加68%、61%和62%。與二甲雙胍相比，SU還會增加復(fù)合心血管事件、充血性心力衰竭和低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險。

研究2：

2型糖尿病患者相比無糖尿病者的壽命更長？起始選用二甲雙胍或SU類藥物單藥治療的糖尿病患者與匹配的非糖尿病對照個體之間的比較

（Diabetes Obes Metab 2014 Nov；16（11）：1165-73）

二甲雙胍能降低死亡率？

在這項回顧性觀察研究中，研究者使用來自英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，經(jīng)過篩選入選2000～2012年期間診斷為糖尿病并起始選用二甲雙胍或SU類藥物單藥治療，持續(xù)治療至少180天的患者。這些患者在年齡、性別、腫瘤史和吸煙史等方面與無糖尿病對照個體相匹配。所有參與者接受長達(dá)5.5年的隨訪，隨后對各組死亡率進(jìn)行比較。

研究不僅將起始選用二甲雙胍治療組與使用SU類治療組對比，同時將兩個糖尿病治療組分別與相匹配的無糖尿病對照組進(jìn)行比較。研究采用多元模型進(jìn)行生存時間分析，納入考慮的協(xié)變量包括年齡、性別、查爾森合并癥指數(shù)、吸煙情況以及既往降壓藥物、降脂藥物和抗血小板藥物的使用情況。

起始選用二甲雙胍治療的糖尿病患者比無糖尿病者更長壽

此項研究共納入78241例起始選用二甲雙胍治療的糖尿病患者和12222例起始選用SU類藥物治療的患者，匹配相似人數(shù)的無糖尿病對照組?；€時，二甲雙胍使用者較SU類使用者年齡更小且肥胖程度更高（BMI， 32.4 vs 27.1 kg/m2），兩組的HbA1c起始水平都很高，但SU組更高（9.2% vs 8.6%）。

二甲雙胍使用者的粗死亡率低于SU類治療者（14.4 vs 50.9/1000人-年）。經(jīng)多元校正后，SU使用者的生存時間比二甲雙胍使用者低38%。所有的亞組比較分析支持二甲雙胍在生存時間方面優(yōu)于SU，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

最驚人的發(fā)現(xiàn)可能是無糖尿病對照組的生存時間比相應(yīng)二甲雙胍使用者低15%。各亞組分析呈現(xiàn)一致的結(jié)果，且?guī)缀跛械牟町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義，并且在伴有高危合并癥的患者亞組中統(tǒng)計學(xué)差異更為顯著。進(jìn)一步分析顯示，在校正隨訪期間心血管預(yù)防藥物的使用后，整體結(jié)果仍然不受影響。

隨機(jī)對照試驗是公認(rèn)可信度最高的科學(xué)研究，但并不能解決兩種藥物優(yōu)劣對比的所有重要問題。而藥物注冊試驗觀察時間太短，無法識別臨床結(jié)局的中期影響。

盡管目前呼吁進(jìn)行更長期的臨床試驗來評估降糖藥物在心血管方面的安全性和益處，但這類研究可能因為對潛在混雜變量控制過多，而導(dǎo)致不能真實反映新藥在實際臨床實踐中的作用。所以，目前非常有必要利用從電子醫(yī)療記錄中獲取的豐富數(shù)據(jù)資源進(jìn)行療效比較研究。這類研究往往需要經(jīng)過精心設(shè)計才能得到有利用價值的結(jié)果。Berkowitz及其同事對四種降糖藥物進(jìn)行了頭對頭的研究，這種比較若是以隨機(jī)試驗的形式進(jìn)行將會花費(fèi)巨額資金。研究采用起始治療至需要強(qiáng)化治療的時間間隔這一觀察指標(biāo)，令人回想起ADOPT研究，但這項研究增加了在ADOPT實施期間還沒有的兩種新藥物。雖然隨訪時間尚短，在次要觀察指標(biāo)方面沒有得到更多證據(jù)，但已經(jīng)能夠證實二甲雙胍從起始治療到接受強(qiáng)化治療的時間間隔明顯優(yōu)于SU、TZD和DPP-4抑制劑。

該研究的主要不足之處在于沒有提及患者的HbA1c水平。有研究證實，起始降糖治療前低HbA1c水平是血糖更易達(dá)標(biāo)和達(dá)標(biāo)維持時間更長的一個重要預(yù)測指標(biāo)。如果研究中四個不同藥物治療組的患者在起始治療前的HbA1c水平存在顯著差別，可能會對后續(xù)進(jìn)行強(qiáng)化治療的時間間隔有影響。尤其是那些起始選用DPP-4類新型藥物進(jìn)行治療的患者，可能在基線時的血糖控制相對較差，這是由適應(yīng)癥造成混雜因素的經(jīng)典案例。即便如此，二甲雙胍與其他藥物之間仍然存在著本質(zhì)差異，盡管起始前HbA1c水平的影響可能減弱報道的結(jié)果，但不太可能消除所有作用。

從起始降糖治療進(jìn)展至強(qiáng)化治療的時間只是諸多評價糖尿病預(yù)后方式中的一種，流行病學(xué)研究常常將死亡率作為觀察終點(diǎn)。Bannister及其同事的研究所采用的終點(diǎn)就是死亡率，該研究設(shè)計新穎，首次將接受比較藥物治療的糖尿病患者與沒有糖尿病的個體進(jìn)行比較。

二甲雙胍相對于SU類有保護(hù)性作用的這一結(jié)果并不令人驚訝，因為此前UKPDS研究和相繼而來的流行病學(xué)分析早已得到過相似結(jié)論。同樣，SU類治療組與其匹配對照組之間的比較結(jié)果也在預(yù)料之中，因為根據(jù)一直以來的研究報道，糖尿病患者的死亡率約為非糖尿病者的兩倍。該研究最有意義的發(fā)現(xiàn)要數(shù)二甲雙胍組與無糖尿病個體之間的比較結(jié)果顯示二甲雙胍有明顯的保護(hù)性作用。

由于二甲雙胍在糖尿病患者中的有益作用，研究人員推測該藥也能給無糖尿病個體帶來益處。然而，近期一項針對無糖尿病者的隨機(jī)對照研究顯示，二甲雙胍治療組與安慰劑對照組在隨訪18月后的比較中并沒有觀察到平均遠(yuǎn)處頸動脈內(nèi)膜/中膜厚度值的差異。不過這個研究終點(diǎn)還不能充分地確定二甲雙胍能否給無糖尿病患者帶來死亡率方面獲益。

關(guān)于二甲雙胍是否真能降低死亡率的問題，或許不是一個長期的隨機(jī)對照試驗來可以回答的，也不能完全依靠那些可能被設(shè)計成探討優(yōu)先選擇何種降糖藥物治療的頭對頭研究，因為可供選擇的治療方案隨時都在增加。盡管如此，我們?nèi)匀荒軓倪@種設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)寞熜П容^研究中學(xué)到很多。

來源：醫(yī)脈通