謝子平，謝勝，譚艷，王萬榮，李韜

(湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院男科，十堰　442000)

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曲唑酮治療繼發(fā)性早泄療效相關(guān)文獻的系統(tǒng)評價

謝子平，謝勝*，譚艷，王萬榮，李韜

(湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院男科，十堰442000)

【摘要】目的參照Cochrane體系，系統(tǒng)評價曲唑酮治療繼發(fā)性早泄患者的相關(guān)文獻，探討曲唑酮治療繼發(fā)性早泄的臨床療效。方法通過檢索1995年1月至2015年1月期間中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫等8個數(shù)據(jù)庫內(nèi)相關(guān)的隨機對照試驗(RCT)，嚴格評價納入文獻質(zhì)量和資料提取，使用Stata/SE version 12.0軟件進行系統(tǒng)評價。結(jié)果最終納入7篇RCT，共542例患者，其中實驗組203例(予以曲唑酮)、對照組194例(予以安慰劑)。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：相比使用安慰劑的對照組，經(jīng)曲唑酮治療后第2周的陰道內(nèi)射精潛伏期顯著延長[SMD 1.28，95%CI (0.98，1.57)]，第4周的陰道內(nèi)射精潛伏期顯著延長[SMD 4.09，95%CI (2.56，5.62)]，并且患者對性生活的滿意度顯著提升[RR 1.39，95%CI(1.07，1.79)]；經(jīng)偏倚性驗證，上述結(jié)論穩(wěn)健，具有推廣性。結(jié)論經(jīng)曲唑酮治療繼發(fā)性早泄，能顯著延長患者的陰道內(nèi)射精潛伏期、提升患者性生活滿意度，其療效確切，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】繼發(fā)性早泄；陰道內(nèi)射精潛伏期；曲唑酮

(JReprodMed2016，25(1)：44-49)

早泄是最為常見的成年男性性功能障礙之一。Symonds等[1]通過臨床調(diào)查證實，早泄對男性自尊及夫婦關(guān)系可造成嚴重損害，引起失落、自卑情緒，成為影響社會穩(wěn)定的隱患因素。據(jù)Laumann等[2]大規(guī)模流行病調(diào)查結(jié)果報道，東亞男性的早泄發(fā)病率約為29.1%，其中絕大多數(shù)為心理素質(zhì)型(繼發(fā)性)早泄。諸如長期手淫史、心境障礙、廣泛型焦慮、強迫性障礙等因素均可導致并加重繼發(fā)性早泄，患者性交時對射精控制力減退，早泄呈頑固性、習慣性。以往治療繼發(fā)性早泄以性行為訓練-心理調(diào)節(jié)為主[3]，但該療法并不適用于所有患者群體，其臨床療效不盡如人意[4]。近年來圍繞本病致病機理所做的進一步研究，相繼開發(fā)出多類藥物，諸如阻斷脊髓射精中樞以松弛泌尿道平滑肌的α腎上腺素受體抑制劑(α-ARI)、外用麻醉乳膏以延長射精潛伏期的鈉通道阻滯劑(SCB)、海綿體內(nèi)注射血管擴張劑以延緩射精后勃起時間的化學假體法(MCP)等，但上述療法均未達到顯著滿意度[5]，且長期服用相關(guān)藥物所致勃起功能障礙(ED)的報道時有發(fā)生[6]。因而尋求一種安全、有效的藥物，成為當前男科醫(yī)生的主要問題之一。

曲唑酮是三唑吡啶類5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)[7]，具有抗抑郁、抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用，其主要作用機制是選擇性抑制5-羥色胺再攝取，并輕度抑制去甲腎上腺素再攝取，最初應(yīng)用于精神科疾患，近年來發(fā)現(xiàn)該藥可增強患者性欲，并顯著延長陰莖勃起時間，從而為早泄治療提供了新的途徑[8-9]。雖然該藥逐步應(yīng)用于繼發(fā)性早泄的治療及一系列臨床研究，但缺乏循證醫(yī)學實證支持。本研究參照Cochrane體系，系統(tǒng)性評價文獻中該藥治療繼發(fā)性早泄患者的臨床療效及預后，以期為繼發(fā)性早泄的進一步治療提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

檢索當前國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫1995年1月1日至2015年1月1日期間所收錄的相關(guān)文獻。相關(guān)數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學圖書館、科克蘭圖書館、西文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫、醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫、學術(shù)期刊集成數(shù)據(jù)庫。

二、研究方法

1. 文獻檢索策略：對所需文獻選取時，兼顧系統(tǒng)性及全面性，并提高覆蓋率[10]。研究組成員分成2組，各自獨立完成文獻檢索與篩選，并交叉核對擬選文獻。

2. 檢索步驟：本系統(tǒng)評價的檢索關(guān)鍵詞：(1)英文為“Functional premature ejaculation"，"Mental quality type of premature ejaculation"，"Trazodone"；(2)中文為“繼發(fā)性早泄"、"心理素質(zhì)型早泄"、"曲唑酮"。所有關(guān)鍵詞使用“And”與“和”連接，檢索對象設(shè)定為“Adult”和“成人”。檢索流程詳見表1(以PubMed為例)。

3. 納入標準：(1)采取論著形式發(fā)表、結(jié)局指標為繼發(fā)性早泄患者療效評價的臨床論著；(2)本系統(tǒng)評價對早泄的納入標準采取ISSM定義[11]：總是發(fā)生在插入陰道以前或插入后1 min之內(nèi)的射精；不能在陰莖全部或幾乎全部進入陰道后延遲射精；消極的個人精神心理因素；(3)研究群體及類別大致相符；(4)文獻發(fā)表日期確切；(5)論文中研究對象的樣本量確切、資料完整；(6)所有研究對象均簽署知情同意書。

表1本次系統(tǒng)評價的文獻檢索步驟(PubMed)

SequentialRetrievalSearchexpression#1explode“Functionalprematureejaculation”/allTitle&Abstract#2explode“Mentalqualitytypeofprematureejaculation”/allTitle&Abstract#3#1and#2#4explode“Trazodone”/allTitle&Abstract#5explode“Placebo”/allTitle&Abstract#6explode“randomizedquasi-randomizedcontrolledtrials”/allTitle&Abstract#7#4and#5and#6#8#3and#7

4. 排除標準：(1)排除“短篇病例報道”、“半隨機對照試驗”、“非隨機對照試驗”、“臨床觀察”等論文；(2)排除樣本量過低以至于明顯影響結(jié)論推廣性的論文；(3)排除資料欠缺的論文；(4)排除涵蓋以下患者為研究對象的論文：性伴侶不固定、起病時間≤3月、患者及患者性伴侶的外生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、泌尿生殖器炎癥、高齡(年齡≥65歲)、難以控制的精神疾患、合并器質(zhì)性心臟疾病、未常規(guī)檢查患者前列腺液及尿液標本；(5)排除對照組設(shè)置不合理的論文；(6)排除刻意藏匿原始數(shù)據(jù)，以至結(jié)局變量發(fā)生變異的論文；(7)排除文獻復制較高的論文；(8)排除未進行隨訪、或刻意模糊交代隨訪情況的論文。

5. 質(zhì)量評價：文獻質(zhì)量與納入研究的偏倚風險密切相關(guān)[12]，本文依照科克蘭手冊[13]推薦的偏倚風險方法，通過隨機分組的分配序列、分配隱藏、及其是否存在其他偏倚[14]等條目評價所納入文獻的質(zhì)量。質(zhì)量結(jié)果及評分表示為：高質(zhì)量、低度偏倚風險計為1分(YES)；低質(zhì)量、高度偏倚風險計為0分(NO)；質(zhì)量不詳、偏倚風險不確定亦計為0分(Unclear)。匯總評價結(jié)果對文獻分級，0～2分的文獻為C級、3～4分者為B級、≥5分者為A級[15]。

三、統(tǒng)計學方法

使用Stata/SE version 12.0軟件(α=0.05為檢驗水平)進行統(tǒng)計學處理。計量資料的效應(yīng)量結(jié)果以加權(quán)均數(shù)差、標準均數(shù)差、95%可信區(qū)間(95%CI)表示，計數(shù)資料的效應(yīng)量結(jié)果以比值比(OR)、相對危險度(RR)、95%CI表示。

制作Galbraith圖[16]，再根據(jù)Spearman相關(guān)性分析有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，對敏感度、特異度采用χ2檢驗，對陽性、陰性似然比及診斷優(yōu)勢比采用Cochran’s-Q檢驗[17]。繪制森林圖顯示研究結(jié)論，并繪制相應(yīng)的漏斗圖[18]檢測發(fā)表偏倚。根據(jù)納入RCT數(shù)量的多少分別采用Begg法、Egger法[19]，以直線相關(guān)、以線性回歸檢驗圖進一步評價漏斗圖的發(fā)表偏倚性。

結(jié)果

一、納入研究的檢索流程

根據(jù)上述檢索策略，初步篩選出84篇相關(guān)臨床研究(英文24篇、中文60篇)。依據(jù)進一步篩選標準，剔除各類不符合要求的文獻共77篇，本系統(tǒng)評價最終納入7篇文獻(中文6篇、英文1篇)[20-26]，所納入研究的一般情況，如基本特征、結(jié)局指標詳見表2。

表2納入研究的基本特征

納入文獻發(fā)表年代(年)年齡(歲)樣本量(人)實驗組對照組實驗組干預措施Meinhardt[20]199937.22±8.69424150mgtidpo徐計秀[21]201235.28±12.13313325mgtidpo何慧嬋[22]200239.00±6.00302025mgqd兩周繼以50mgqd兩周、房事前加服50mg姜宇[23]200325~48202025mgqd兩周繼以50mgqd兩周劉大偉[24]200638.10±17.20303025mgqd兩周繼以50mgqd兩周宋建國[25]200631~55303025mgqd兩周繼以50mgqd兩周、房事前加服50mg汪建平[26]2002未交待202050mgtidpo

二、納入研究的質(zhì)量評價

質(zhì)量評價標準按照前文所述。本研究納入的7篇RCT[20-26]中，所納入文獻均明確交代如何進行隨機分組，但是有2篇文獻[20，25]未隱蔽分組、1篇文獻[24]未對患者施行盲法、2篇文獻[22，25]未對結(jié)果實施盲法、1篇文獻[21]數(shù)據(jù)不完整、1篇文獻[20]存在選擇性報道；此外另有1篇文獻[24]所用藥物由醫(yī)藥公司所贊助，因而存在少許其他偏倚。具體偏倚風險明細情況見圖1。匯總納入RCT的偏倚風險以進行質(zhì)量分級：1篇文獻[21]為A級、其余6篇文獻為B級。綜上所述，本次系統(tǒng)評價納入文獻的質(zhì)量可信，總體偏倚風險評價情況見圖2。

三、納入研究的基本內(nèi)容

本研究納入7篇RCT，共542例患者，其中實驗組患者(曲唑酮)203例、對照組患者(安慰劑)194例。兩組患者接受治療時的配偶狀態(tài)、基礎(chǔ)陰道內(nèi)射精潛伏期(IELT)、每周性交頻率等基線資料比較，未見顯著差異(P>0.05)。均通過心理暗示治療以減輕患者心理負擔、彌消精神壓力；均告誡患者進行充分體力鍛煉以增強身體素質(zhì)。兩組患者就以下指標的差異性進行了比較：(1)IELT；(2)性生活滿意度。

紅色代表NO、綠色代表YES、白色代表UNCLEAR圖1　納入研究的偏倚風險總結(jié)圖

紅色為高偏倚風險、綠色為低偏倚風險、白色為不確定圖2　納入研究的偏倚風險百分圖

四、曲唑酮對于繼發(fā)性早泄患者IELT的影響

所有納入RCT[20-26]報道了兩組患者經(jīng)治療后的IELT情況。通過Cochran’s Q檢驗得知P=0.00、I2=94.3%，即納入研究異質(zhì)性較為顯著，可采取隨機效應(yīng)模型進行分析；并根據(jù)治療時間的不同，將RCT分為經(jīng)治療4周亞組及經(jīng)治療2周亞組進行系統(tǒng)評價。

森林圖示：(1)4周亞組：SMD=4.09，95%CI(2.56，5.62)；(2)2周亞組：SMD=1.28，95%CI(0.98，1.57)。即相比對照組，實驗組患者經(jīng)治療2周及4周時的IELT均顯著延長(圖3)。繪制其漏斗圖以評判該研究結(jié)論的偏倚性，可見兩亞組相應(yīng)漏斗圖中的各點基本符合倒置狀對稱分布(圖4、5)。因納入RCT數(shù)量較少，采用Egger法以進一步評價漏斗圖：(1)4周亞組：bias_p=0.304、bias_95CI(-4.569549，11.91773)；(2)2周亞組：bias_p=0.683、bias_95CI(-16.31174，20.34347)。上述結(jié)果證實本結(jié)論的發(fā)表偏倚程度可控。

圖3　曲唑酮對于IELT影響的森林圖

圖4　曲唑酮對于IELT影響的的漏斗圖(4周亞組)

圖5　曲唑酮對于IELT影響的的漏斗圖(2周亞組)

綜上所述，曲唑酮可顯著延長繼發(fā)性早泄患者的IELT，其結(jié)果具有推廣性。

五、曲唑酮對于繼發(fā)性早泄患者性生活滿意度的影響

所有RCT[20-26]均報道了兩組患者經(jīng)治療后性生活滿意度情況。通過Cochran’s Q檢驗得知P=0.974、I2=0%，即納入研究異質(zhì)性較低，可采取固定效應(yīng)模型以消除異質(zhì)性進行分析。

森林圖示：RR=1.39，95%CI(1.07，1.79)。即相比對照組，實驗組患者性生活滿意度明顯提高(圖6)。繪制其漏斗圖以評判該研究結(jié)論的偏倚性，可見相應(yīng)漏斗圖中各點基本符合倒置狀對稱分布(圖7)。因納入RCT數(shù)量較少，采用Egger法以進一步評價漏斗圖：bias_p=0.236、bias_95CI(-1.233602，3.945552)。上述結(jié)果證實本結(jié)論的發(fā)表偏倚程度可控。

綜上所述，使用曲唑酮可顯著提升繼發(fā)性早泄患者的性生活滿意度，其結(jié)果具有推廣性。

圖6　曲唑酮對于性生活滿意度的森林圖

圖7　曲唑酮對于性生活滿意度的漏斗圖

討論

繼發(fā)性早泄的患者往往因性知識缺乏，感到過分緊張、焦慮，甚至性交恐懼，擔心和害怕性生活時早泄不能給配偶帶來性滿足，引起交感神經(jīng)興奮，而交感神經(jīng)興奮又會更加加重早泄[23]。作為三唑吡啶類5-羥色胺再攝取抑制劑，曲唑酮能夠選擇性抑制5-TH神經(jīng)末梢突觸前膜對于5-TH的再攝取，從而提升射精的興奮閾值，延長IELT[7]。曲唑酮具有外周α-腎上腺素能拮抗作用，可發(fā)揮抗抑郁和鎮(zhèn)靜作用，穩(wěn)定早泄患者的心理狀況。此外，曲唑酮對多巴胺受體無直接作用，其抗膽堿能作用輕微，故副作用相對較小，安全性可靠。本次研究通過嚴格搜集病例，匯總近年來相關(guān)RCT進一步得出結(jié)論：曲唑酮治療繼發(fā)性早泄患者，能顯著提升經(jīng)治療后2周及4周時的IELT，并顯著提升患者對性生活的滿意度，其結(jié)論具有推廣性。

本研究尚存在顯著不足之處：所納入受試者人種涵蓋面不夠廣闊，可能會對結(jié)果的精確性產(chǎn)生一定的影響；大部分納入RCT均未考慮相關(guān)因素的差異性，諸如配偶吸引力、身體狀況、近期性活動頻度等，未對患者停藥后的遠期預后進行報道；納入RCT的數(shù)量較少，高質(zhì)量RCT僅有1篇，因此本結(jié)論尚有待于進一步大規(guī)模多中心研究的論證；僅有少數(shù)RCT提及曲唑酮配合“手淫-潤滑劑-配偶刺激”三段式行為療法進行綜合治療，大部分RCT均一味依賴藥物，忽略了性行為訓練的重要性；當前對臨床療效的評估主要根據(jù)患者主觀評價滿意度，雖通過計時器測定IELT，但該指標未能將陰莖抽插次數(shù)、頻率、深度等因素考慮在內(nèi)，因此該指標對早泄患者的性功能改善程度難以做到全面、客觀、量化的評估，推廣并普及早泄患者性功能評價量表(CIPE)[27]仍遙遙無期。

雖然關(guān)于曲唑酮的研究起步較晚，但已呈現(xiàn)出可喜的臨床效果。下階段應(yīng)注意相關(guān)RCT的研究進展，及時跟進報道。

【參考文獻】

[1]Symonds T，Roblin D，Hart K，et al. How does premature ejaculation impact a man s life？[J]. J Sex Marital Ther，2003，29：361-370.

[2]Laumann EO，Nicolosi A，Glasser DB，et al. Sexual problems among women and men aged 40-80 y： prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors[J].Int J Impot Res，2005，17：39-57.

[3]de Carufel F，Trudel G. Effects of a new functional-sexological treatment for premature ejaculation[J].J Sex Marital Ther，2006，32：97-114.

[4]王慶利. 男性勃起功能障礙藥物治療臨床研究進展[J].中國藥房，2004，15：116-118.

[5]丘少鵬，鄧春華. 男科疾病誤診誤治與防范[M].北京：科學技術(shù)文獻出版社，2002：168-169.

[6]郭應(yīng)祿，胡禮泉. 男科學[M].第2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2004，719-725.

[7]王忠，劉本春，陳波，等. 鹽酸曲唑酮治療勃起功能障礙的隨機對照研究[J].中國男科學雜志，2002，16：236-238.

[8]王為服，董德欣，岑松. 早泄的藥物治療進展[J].中華男科學，2003，9：221-225.

[9]Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses： the PRISMA statement[J]. Int J Surg，2010，8：336-341.

[10]Leandro G. Meta-analysis in Medical Research[M]. Massachusetts：Blackwell Publishing Ltd.，2005，74-78.

[11]ISSM. ISSM annouuces new definition of premature ejaculation[S].International Society of Sexual Medicine New sbullet，2007：24-26.

[12]李靜，李幼平. 不斷完善與發(fā)展的Cochrane系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志，2008，8：742-743.

[13]Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.0.2[M].The Cochrane Collaboration，2009：201-203.

[14]Turpin DL. CONSORT and QUOROM guidelines for reporting randomized clinical trials and systematic reviews [J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop，2005，128：681-685.

[15]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary? [J]. Control Clin Trials，1996，17：1-12.

[16]Liberati A，Altman DG，Tetzlaff J，et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions： explanation and elaboration[J].BMJ，2009，339：b2700.

[17]王丹，翟俊霞，牟振云，等. Meta分析中的異質(zhì)性及其處理方法[J].中國循證醫(yī)學雜志，2009，9：1115-1118.

[18]Brian SE，Torsten H. A handbook of statistical analyses using R[M].CRC press，2006：163-169.

[19]麥勁壯，李河，方積乾，等. Meta分析中失安全系數(shù)的估計[J].循證醫(yī)學，2006，6：297-300.

[20]Meinhardt W，Kropman RF，Vermeij P. Comparative tolerability and efficacy of treatments for impotence[J].Drug Saf，1999，20：133-146.

[21]徐計秀，高國，徐寧，等. 伊木薩克單用與美抒玉聯(lián)用治療原發(fā)性早泄的臨床觀察[J].中華男科學，2012，18：376-378.

[22]何慧嬋，鐘惟德，魏鴻藹，等. 抗抑郁藥物治療功能性早泄的療效觀察[J].中山醫(yī)科大學學報，2002，23：115-117.

[23]姜宇. 鹽酸曲唑酮治療早泄臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2003，24：23-24.

[24]劉大偉.鹽酸曲唑酮治療功能性早泄臨床觀察[J].錦州醫(yī)學院學報，2006，27：69-71.

[25]宋建國. 鹽酸曲唑酮治療早泄臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2006，27：44-45.

[26]汪建平，胡曉華，解忠，等. 曲唑酮治療早泄的臨床觀察(附30例分析)[J].中國男科學雜志，2002，16：253.

[27]袁亦銘，辛鐘成，金泰乙，等. 中國早泄患者性功能評價表對早泄患者的多維評估[J].中國男科學雜志，2003，17： 302-306.

[編輯：郭永]

System evaluation of clinical efficacy of trazodone therapy in secondary premature ejaculation

XIEZi-ping，XIESheng*，TANYan，WANGWan-rong，LITao

DepartmentofAndrology，RenminHospital，HubeiUniversityofMedicine，Shiyan442000

【Abstract】

Objective： To evaluate the clinical efficacy of trazodone therapy in patients with secondary premature ejaculation.

Methods： The literatures of clinical trials of trazodone therapy in secondary premature ejaculation were searched from Wanfang Database，VIP，CNKI，PubMed，Kirkland Library，F(xiàn)MJS，Medical Abstracts Database，Academic Search Premier from January 1995 to January 2015. The quality of the literatures included was strictly evaluated，and systematic evaluation was done by using Stata/SE version 12 software.

Results： Seven RCT studies including 542 patients were evaluated eventually. Among the patients，203 patients were treated with trazodone as study group and 194 patients were given placebo as control group. The system evaluation results showed that intra-vaginal ejaculation latency after two weeks [SMD 1.28，95%CI(0.98，1.57)] or four weeks [SMD 4.09，95%CI(2.56，5.62)] of treatment with trazodone was significantly longer than the placebo control group. The patient satisfaction with their sex live was significantly improved [RR1.39，95%CI(1.07，1.79)]. The conclusions were sound by the verification bias and worth of promotion.

Conclusions： Trazodone treatment for secondary premature ejaculation can significantly prolong the patient’s intra-vaginal ejaculation latency and improve sexual satisfaction. It is worthy of promotion.

Key words：Secondary premature ejaculation；Intra-vaginal ejaculation latency；Trazodone

【作者簡介】謝子平，男，湖北十堰人，碩士，主治醫(yī)師，泌尿男科學專業(yè).(*通訊作者，Email：xie721119@sina.com)

【收稿日期】2015-06-09；【修回日期】2015-08-24

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.009