王晨紅，敬小青，王志杰，丁康康(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，河北 承德 067000)

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·論著·

丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的高危因素分析

王晨紅，敬小青*，王志杰，丁康康(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，河北 承德 067000)

[摘要]目的探討丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的高危因素，為臨床醫(yī)師早期診斷和治療提供參考指標(biāo)。方法總結(jié)160例川崎病患兒的臨床資料，根據(jù)對(duì)大劑量丙種球蛋白有無(wú)反應(yīng)分為2組：丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組40例和丙種球蛋白敏感組120例，并對(duì)2組患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)及其實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組卡介苗瘢痕、血小板計(jì)數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、腦鈉肽均高于丙種球蛋白敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)；進(jìn)一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，皮膚改變、血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、腦鈉肽是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的高危因素。結(jié)論皮膚改變，血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、腦鈉肽水平升高，是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的高危因素。

[關(guān)鍵詞]黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征；丙種球蛋白；高危因素

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.02.025

川崎病也稱黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，是一種病因未明的、以全身性血管炎為主要病變的自限性疾病，高發(fā)于5歲以下兒童，并處于上升趨勢(shì)[1]。日本首次報(bào)道了川崎病的心臟損害尤其是冠狀動(dòng)脈損害是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此防治冠狀動(dòng)脈損害是臨床兒科醫(yī)師治療川崎病患兒的首要目的。目前本病的病因尚未明確，有報(bào)道其發(fā)病機(jī)制可能與基因的易感性有關(guān)[2]。大劑量丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林是川崎病患者臨床治療中常用的方法，可以有效地減少發(fā)熱時(shí)間和冠狀動(dòng)脈損害，但仍然有15%～20%患兒對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)，且這部分患者更易合并冠狀動(dòng)脈病變[3-5]。早期積極地預(yù)測(cè)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病將有助于臨床治療，從而降低冠狀動(dòng)脈損害率，現(xiàn)將我院的治療結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年1月—2014年12月于我院住院及門診確診為川崎病的患兒160例，男性90例，女性70例，年齡2個(gè)月~13歲，平均(2.0±1.7)歲。均符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入的患兒均在確診后應(yīng)用大劑量丙種球蛋白(2 g/kg)分2次給藥，并同時(shí)給予口服阿司匹林30~50 mg·kg-1·d-1治療。根據(jù)對(duì)首劑大劑量丙種球蛋白有無(wú)反應(yīng)，分為丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組40例和丙種球蛋白敏感組120例。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱≥5 d，且同時(shí)具備5項(xiàng)中[①四肢的變化：急性期掌跖紅斑、手足硬性水腫，恢復(fù)期指(趾)端膜狀脫皮；②多形性紅斑；③眼結(jié)合膜充血，非化膿性；④唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫性充血，舌乳頭突起、充血，呈草莓舌；⑤頸部淋巴結(jié)腫大]4項(xiàng)臨床表現(xiàn)者或除發(fā)熱≥5 d，主要臨床表現(xiàn)不足4項(xiàng)，但超聲心電圖及心血管造影檢查證實(shí)有冠狀動(dòng)脈損害者。不完全川崎病地診斷標(biāo)準(zhǔn)：6項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中[①抗生素治療無(wú)效；②雙側(cè)球結(jié)膜彌漫性充血；③楊梅舌，咽黏膜充血，口唇潮紅皸裂；④軀干、四肢多形性皮疹；⑤手足早期硬腫，后期指(趾)端膜狀或肛周脫屑；⑥頸部淋巴結(jié)非化膿性腫大]只符合4項(xiàng)或以下，而經(jīng)超聲心動(dòng)圖或心血管造影證實(shí)有冠狀動(dòng)脈損害者。丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：在發(fā)病10 d內(nèi)接受大劑量丙種球蛋白2 g/kg治療，無(wú)論一次或分次輸注，48 h后體溫仍高于38℃，或應(yīng)用丙種球蛋白2~7 d(甚至2周)后再次出現(xiàn)發(fā)熱，符合至少1項(xiàng)川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 未應(yīng)用大劑量丙種球蛋白治療的患兒；中途失訪的川崎病患兒；臨床數(shù)據(jù)不充分的患兒；所收集的資料中缺少紅細(xì)胞沉降率、肌鈣蛋白、凝血4項(xiàng)、血鈉、X線、心電圖檢測(cè)指標(biāo)。

1.1.3冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn)年齡<5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>3 mm；年齡≥5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>4 mm。

1.1.4冠狀動(dòng)脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)冠狀動(dòng)脈局限或彌漫性擴(kuò)張，其直徑超過(guò)了相鄰正常冠狀動(dòng)脈的1.5倍，內(nèi)徑為4.1~4.9 mm為小冠狀動(dòng)脈瘤，5.0~7.9 mm為中等冠狀動(dòng)脈瘤，≥8 mm為巨大冠狀動(dòng)脈瘤。

1.2研究方法比較2組川崎病患兒臨床主要癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)，肌酸激酶同工酶(Creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、Na+、總蛋白(total protein,TP)、白蛋白(abumin,Alb)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)]及超聲心動(dòng)圖結(jié)果。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組臨床癥狀比較丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組癥狀依次為唇及口腔改變、皮膚改變、頸部淋巴結(jié)腫大、眼結(jié)合膜充血、手足改變、卡介苗瘢痕，丙種球蛋白敏感組癥狀依次為唇及口腔的改變、眼結(jié)合膜充血、頸部淋巴結(jié)腫大、皮膚改變、手足改變、卡介苗瘢痕，2組之間除卡介苗瘢痕外的各種癥狀差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1　丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組與丙種球蛋白敏感組臨床表現(xiàn)比較　(例數(shù)，%)

2.22組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較2組間WBC、Hb、CRP、CK-MB、CK、LDH、Na+、TP、Alb差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組PLT、ALT、AST、BNP均高于丙種球蛋白敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)，見(jiàn)表2。

表2　丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組與丙種球蛋白敏感組血生化檢查指標(biāo)比較　(±s)

表2　丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組與丙種球蛋白敏感組血生化檢查指標(biāo)比較　(±s)

組別例數(shù)WBC(×109/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)CRP(mg/L)CK-MB(U/L)CK(U/L)LDH(U/L)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組4016.79±4.54107.60±17.42530.88±246.6977.68±59.0230.13±14.9836.39±22.31596.65±375.64丙種球蛋白敏感組 12015.31±6.26106.13±19.44441.01±191.3880.06±58.9126.84±20.5642.09±21.70534.31±304.14t 1.6150.4242.1030.2220.9301.4301.056P 0.1100.6720.0400.8250.3540.1550.292組別例數(shù)Na+(mmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)TP(g/L)Alb(g/L)BNP(ng/L)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組40135.95±3.0068.85±51.8873.33±58.4263.18±8.6633.58±5.0869.25±19.51丙種球蛋白敏感組 120135.82±2.9047.41±40.2047.40±40.4468.23±43.0234.43±4.6541.39±20.36t 0.2452.3862.6060.7360.9857.570P 0.8070.0200.0120.4630.3260.000

2.3Logistic回歸分析以丙種球蛋白是否敏感為因變量，以性別、頸部淋巴結(jié)腫大、唇及口腔的改變、皮膚改變、手足改變、眼結(jié)合膜充血、卡介苗瘢痕、冠狀動(dòng)脈損害指標(biāo)為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示皮膚改變、眼結(jié)合膜充血量是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的保護(hù)因素，PLT、AST、BNP是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3，4。

表3　變量賦值表

表4　Logistic回歸分析

3討論

川崎病是一種相對(duì)常見(jiàn)而又具潛在生命威脅的小兒全身血管炎性疾病，可累及多個(gè)系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出多樣性、復(fù)雜性、病情輕重相差懸殊以及不典型性等特點(diǎn)，冠狀動(dòng)脈損傷是其主要并發(fā)癥，部分患兒可以形成冠狀動(dòng)脈瘤,可危及生命。

目前，大劑量丙種球蛋白可減輕免疫異常激活，減輕冠狀動(dòng)脈損害，經(jīng)積極治療的患兒大部分都會(huì)恢復(fù)健康，但仍有部分川崎病患兒對(duì)丙種球蛋白治療無(wú)效，這部分患兒為丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)川崎病。日本報(bào)道丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)發(fā)生率為10%～34%[4,7-8]。我國(guó)武漢市婦幼保健院報(bào)道丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)發(fā)生率為6.34%[9]；武漢市兒童醫(yī)院報(bào)道為23.6%[10]；上海市兒童醫(yī)院為4.7%[11]。本研究丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)發(fā)生率為25.0%，與國(guó)外報(bào)道相似，高于國(guó)內(nèi)報(bào)道，考慮可能與遺傳背景、地域差異有關(guān)。

丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害的危險(xiǎn)程度更高，這給臨床工作者治療川崎病帶來(lái)了極大的困難，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后。因此，早期識(shí)別此類患兒并給予積極治療，可改善患兒的預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病。Fu等[12]基于中國(guó)川崎病兒童建立的一種評(píng)分系統(tǒng)，提出多形性紅斑、肛周皮膚改變、中性粒細(xì)胞百分比、CRP水平、Alb水平和總膽紅素是預(yù)測(cè)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的獨(dú)立指標(biāo)。Xie等[11]認(rèn)為ALT>80 U/L是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線發(fā)現(xiàn)，川崎病急性期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如CRP=104 mg/L，紅細(xì)胞沉降率=106 mm/1 h和PLT=187×109/L可以預(yù)測(cè)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)。本研究Logistic回歸分析顯示皮膚改變，PLT、ALT、BNP水平升高，是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的危險(xiǎn)因素，而眼結(jié)合膜充血是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的保護(hù)因素，即丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組患兒更易出現(xiàn)皮膚的改變，如多形性紅斑等表現(xiàn)；血液學(xué)指標(biāo)如AST升高為丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)川崎病的危險(xiǎn)因素，考慮可能與患兒的地域差異、遺傳背景、個(gè)體對(duì)丙種球蛋白的效應(yīng)不同有關(guān)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)BNP這一血液學(xué)指標(biāo)報(bào)道的越來(lái)越多，BNP是由心腦分泌的多肽激素，其廣泛分布于心臟、腦、肺等組織，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是心力衰竭較好的標(biāo)志物[13]。目前臨床研究中應(yīng)用較多的是NT-BNP，其半衰期長(zhǎng)，血液中相對(duì)較穩(wěn)定。楊芳等[14]認(rèn)為川崎病患兒中NT-BNP>822.35 ng/L時(shí)需警惕冠狀動(dòng)脈損害的可能。本研究結(jié)果顯示BNP升高是丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)川崎病的高危因素之一，考慮可能與川崎病免疫損傷機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，進(jìn)而引起血液中BNP釋放增多有關(guān)。

對(duì)于丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病患兒將面臨再次應(yīng)用大劑量丙種球蛋白的治療或使用糖皮質(zhì)激素治療或生物制劑及其他治療，包括血漿置換，蛋白酶抑制劑如烏司他丁，免疫抑制劑，腫瘤壞死因子α抗體如英夫利昔單克隆抗體等治療手段的選擇[4,7,15]。

綜上所述，皮膚改變，PLT、ALT、BNP水平的升高為丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)川崎病的危險(xiǎn)因素，應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù)，以提高患兒的生活質(zhì)量。另外，由于本研究選擇的例數(shù)少，研究對(duì)象的選擇有限，需在將來(lái)進(jìn)行多中心、隨機(jī)、大樣本的臨床研究，以預(yù)測(cè)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號(hào)]R543

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)02-0213-04

通訊作者*。E-mail：cdqq7@163.com

[作者簡(jiǎn)介]王晨紅(1988-)，女，河北高碑店人，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事川崎病診治研究。

[基金項(xiàng)目]河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(12276104D-75)

[收稿日期]2015-03-23；[修回日期]2015-04-16