王超杰， 萬　陽， 宋衛(wèi)強， 陸　群

(西南交通大學 生命科學與工程學院，四川 成都　610031)

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·制藥技術(shù)·

通信聯(lián)系人： 陸群，副教授， E-mail: 1607520335@qq.com

常山酮中間體的合成工藝改進

王超杰， 萬陽， 宋衛(wèi)強， 陸群*

(西南交通大學 生命科學與工程學院，四川 成都610031)

摘要：以2-乙酰呋喃為起始原料，經(jīng)擴環(huán)、甲基化、去質(zhì)子化、親核加成、縮酮化、Rh/C催化氫化及水解等反應合成了常山酮中間體——1-(3-甲氧基哌啶-2-基)丙酮，總收率40.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

關鍵詞：2-乙酰呋喃; 常山酮； 中間體； 1-(3-甲氧基哌啶-2-基)丙酮； 合成； 工藝改進

常山酮(Chart 1)主要存在于植物常山和傘形秀球等植被中，臨床研究結(jié)果表明，其具有較高的抗瘧活性，同時具有抑制Ⅰ型膠原合成、輔助性T細胞17的分化和T細胞因子的產(chǎn)生等生物活性[1-5]。目前主要用于球蟲病和隱孢子蟲病的預防和治療，由于其低殘留、殺蟲效果好及耐藥性強等優(yōu)點已成為治療禽類球蟲病的首選藥物[6-8]。

Chart 1

常山酮的全合成少有報道，國內(nèi)尚未實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)，目前主要依托進口和從常山塊根提取獲得[9]。其合成的難點和關鍵在于哌啶環(huán)中間體——1-(3-甲氧基哌啶-2-基)丙酮(1)的合成。美國氰胺公司的Baker研究小組[10-11]在合成常山堿過程中首次合成了該中間體，并以此為基礎合成常山酮，于上世紀60年代在美國作為抗球蟲藥上市。該合成路線的最大優(yōu)點是原料易得，不足之處在于線路過長、收率低、甲基化后處理用到鎘鹽和貴金屬催化劑Yb(OTf)3等。隨后Donald小組和沈昌茂小組[12-13]先后對其進行了優(yōu)化。

本文以文獻[12-13]方法為基礎，對1的合成工藝進行了優(yōu)化。以2-乙酰呋喃(2)為起始原料，經(jīng)高溫高壓擴環(huán)、甲基化、質(zhì)子化、親核加成、水解、縮酮化及Rh/C催化氫化等反應合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

Scheme 1

1實驗部分

1.1　儀器與試劑

SWG-2型自動恒溫旋光儀(溫度未校正)；Varian INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Waters Quattro Premiter XE型質(zhì)譜儀；島津LC-20AT型液相色譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1.2　合成

(1) 2-甲基-3-羥基吡啶(3)的合成

在500 mL高壓反應釜內(nèi)依次加入2 13.0 g(0.12 mol)，三乙基芐胺樹脂1.0 g和甲醇150 mL，于室溫攪拌10 min使2完全溶解；再加入25%~28%氨水150 g(2.38 mol)，密閉反應釜，于170 ℃(3.0~3.2 MPa)反應9 h。冷卻至室溫，加入活性炭30 g，于90 ℃回流反應30 min。趁熱過濾，濾液減壓濃縮除去甲醇和氨，剩余物用10%鹽酸(約30 mL)調(diào)至pH 3，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，水相用10%氫氧化鈉溶液(50 mL)調(diào)至pH 8～9，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，濃縮得淡黃色粉末，用苯(2×50 mL)洗滌，干燥得類白色粉末3 10.3 g，收率72%, m.p.166～169 ℃(收率45%, m.p.168～170 ℃[14]);1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.76(s, 1H, OH), 7.89(d,J=4.4 Hz, 1H, 6-H), 7.10(d,J=8.0 Hz, 1H, 4-H), 7.03(dd,J=4.8 Hz, 9.6 Hz, 1H, 5-H), 2.33(s, 3H, CH3); ESI-MSm/z: 110.06 {[M+H]+}。

(2) 2-甲基-3-甲氧基吡啶(4)的合成

在反應瓶中加入DMSO(依次用分子篩和氯化鈣除水)500 mL，攪拌下油浴升溫至130 ℃，加入甲醇鉀40.6 g，攪拌使其溶解；加入3 50.0 g(0.46 mol)，升溫至170 ℃，反應20 min；分批加入氯化四甲銨65.0 g(0.59 mol)，回流反應12 h(尾氣用5%鹽酸500 mL吸收)。冷卻至室溫，用20%硫酸65 mL調(diào)至pH 1，減壓回收DMSO。剩余物(褐色黏稠狀)用水(100 mL)溶解，用10%氫氧化鈉溶液(200 mL)調(diào)至pH 10，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取,合并萃取液，減壓濃縮后精餾得無色透明油狀液體4 61.7 g，收率87%(75%[13]), b.p.40～42 ℃(27 Pa);1H NMRδ: 8.06～8.07(m, 1H, 6-H), 7.06～7.11(m, 2H, 4,5-H), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.47(s, 3H, CH3); ESI-MSm/z: 124.07{[M+H]+。

(3) 1-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙酮(5)的合成

將4 26.0 g(0.211 mol)溶于無水四氫呋喃(50 mL)中，冰鹽浴冷卻(-10～-5 ℃)，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰16.0 g(0.25 mol)的正己烷(125 mL)溶液，滴畢，于室溫反應2 h。冷卻至0 ℃，緩慢滴加無水乙腈20 mL，控制溫度<10 ℃反應過夜。加水20 mL，用10%鹽酸酸化至pH≈1，減壓回收THF，剩余物用10%NaOH溶液調(diào)至pH 10，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并萃取液，濃縮后減壓精餾得淡黃色油狀液體5 24.0 g，收率69%(54%[13]), b.p.92~94 ℃(27 Pa);1H NMRδ: 8.14～8.15(m, 1H, 6-H), 7.15～7.20(m, 2H, 4,5-H), 3.95(s, 2H, CH2), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.20(s, 3H, COCH3); ESI-MSm/z: 166.08{[M+H]+}。

(4) 1-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙酮縮乙二醇(6)的合成

在反應瓶中依次加入5 15.0 g(0.09 mol)，對甲苯磺酸18.6 g，乙二醇34.0 g(0.54 mol)和甲苯170 mL，攪拌下于120 ℃反應6 h。冷卻至室溫，加入10%氫氧化鈉溶液200 mL，于室溫攪拌10 min，分液，水相用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機相和萃取液，減壓濃縮，濃縮液減壓精餾得淡黃色液體6 18.2 g，收率96%(76.3%[13]), b.p.100～110 ℃(33 Pa);1H NMRδ: 8.18～8.19(m, 1H, 6-H), 7.13～7.14(m, 2H, 4,5-H), 3.93～3.97(m, 4H, CH2CH2), 3.86(s, 3H, OCH3), 3.23(s, 2H, CH2), 1.40(s, 3H, CH3); ESI-MSm/z: 232.03{[M+Na]+}。

(5) 1的合成

2結(jié)果與討論

2.1　3的合成工藝優(yōu)化

在3的合成中，結(jié)合文獻[14-15]報道，2 0.12 mol，未加催化劑，其余反應條件同1.2(1)，重點考察了原料配比[r=n(氨水) ∶n(2)]和反應溫度對反應的影響，結(jié)果分別見表1和表2。由表1可見，隨著r增大，3收率逐漸提高，r=22 ∶1時收率最大(72%)。故最佳r為22 ∶1。

表1r對3收率的影響*

Table 1 Influence ofron the yield of 3

No.r轉(zhuǎn)化率/%收率/%110∶16457215∶17062320∶17870422∶18372526∶18571

**2 0.12 mol, 其余反應條件同1.2(1)；r=n(氨水) ∶n(2)

由表2可見，轉(zhuǎn)化率隨溫度升高而增大，但收率隨溫度變化呈現(xiàn)先增大后減小趨勢，于170 ℃左右達到最佳(72%)。

在上述條件下，當加入文獻報道的氯化銨和氯化鋅等催化劑時并不能使收率明顯提高，但加入新型催化劑三乙基芐胺樹脂時，反應時間縮短至9 h。

表2　反應溫度對3收率的影響

**r=22 ∶1，其余同表1

在3的合成中，后處理是該步反應的難點。文獻報道多用重結(jié)晶的方法，但該方法周期長，收率低。本文根據(jù)原料、產(chǎn)物及副產(chǎn)物[3-羥基-6-氨基-3,5-己二烯-2-酮(7)和2-乙酰吡咯(8)](Chart 2)的理化性質(zhì)差異，提出了利用酸化-堿化-洗滌的方法純化3。在酸性條件下，由于吡咯環(huán)的氮原子上的電子均參與了環(huán)共軛，無多余的孤對電子，結(jié)合質(zhì)子能力弱，使得7具有弱酸性，而呋喃環(huán)在弱酸條件下也是穩(wěn)定的，而副產(chǎn)物8和產(chǎn)物3則會成鹽，萃取分離出7和2，水相堿化后8和3重新游離出來，萃取濃縮，進而利用8和3極性差異，以苯洗滌除去副產(chǎn)物8，得產(chǎn)物3。該方法較重結(jié)晶法具有快速、省時和原料回收率高等優(yōu)點。

Chart 2

2.2　4的合成工藝優(yōu)化

文獻[12-13,16]報道以具有揮發(fā)性、高毒性及致癌性的碘甲烷、硫酸二甲酯或仲氮甲烷等作為甲基化試劑，并且由于吡啶氮雜原子具有較強電負性，會與RO-離子形成競爭效應，上述幾種甲基化試劑均會產(chǎn)生氮甲基化副產(chǎn)物，不利于產(chǎn)物的純化。本文采用了鮮有報道的四甲基氯化銨作為甲基化試劑。該試劑是一種非揮發(fā)性結(jié)晶固體(m.p.>300 ℃)，具有低毒性、無致癌作用和廉價等優(yōu)點，且三甲胺是唯一副產(chǎn)物。

該步反應為SN2反應，因此堿在吡啶酚的離子化過程中起關鍵作用，本文在DMF為溶劑，反應溫度為145 ℃，n(堿) ∶n(4) ∶n(四甲基氯化銨)=1.0 ∶1.0 ∶1.1條件下考察了堿對甲基化反應的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，堿性越強，離子化效果越好，4的收率越高，考慮到成本及強堿對設備要求高等因素，本文選擇了KOCH3作為反應用堿。

表3　堿對4收率的影響

同時，本文在145 ℃，n(KOCH3) ∶n(3) ∶n(四甲基氯化銨)=1.0 ∶1.0 ∶1.1條件下考察了溶劑對反應的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，極性質(zhì)子溶劑對該反應不利，極性非質(zhì)子溶劑較非極性非質(zhì)子溶劑利于反應的進行，干燥的DMSO為最佳溶劑選擇，收率可達75%。最佳反應條件為：DMSO為溶劑，反應溫度170 ℃，n(堿) ∶n(3) ∶n(四甲基氯化銨)=1.0 ∶1.0 ∶1.1，收率87%。

表4　溶劑對4收率的影響

2.3　5的合成工藝優(yōu)化

在5的合成中，去質(zhì)子化試劑的選擇是該步反應的重點。本研究考察了多種常見的去質(zhì)子化試劑，結(jié)果見表5。由表5可看出，LDA的去質(zhì)子化效果最佳，但由于其成本高、反應溫度要求低及設備要求高等原因，該研究最終選用正丁基鋰作為去質(zhì)子化試劑。

表5　去質(zhì)子化試劑對5收率的影響

2.4　6和1的合成工藝優(yōu)化

在1的合成中，文獻[12]報道采用對5直接進行催化氫化的方法。該方法在直接還原過程中不可避免地有酮羰基還原副產(chǎn)物產(chǎn)生。本文以文獻方法[13]為基礎，采用先保護羰基制得6， 6經(jīng)還原合成1。經(jīng)改進，以甲苯替代毒性強的苯作為溶劑，對甲苯磺酸替代一水合對甲苯磺酸，并以6 eq.乙二醇作為酮羰基保護劑，以高達96%的收率制得6。

在1的合成中，文獻[12-13]方法均以Rh/Al2O3為催化劑。本文考察了Pd/C， Rh/Al2O3和Rh/C三種催化體系。結(jié)果表明：Rh/C催化效果最好，當甲醇為溶劑，m(6) ∶m(Rh/C)=2 ∶1 ，n(6) ∶n(AcOH)=1.0 ∶1.1，反應溫度70 ℃，氫氣壓力0.5 MPa時，6轉(zhuǎn)化率為100%，水解后收率為97%。

3結(jié)論

以Donald小組[12]和沈昌茂等[13]的研究為基礎，對以廉價易得的2-乙酰呋喃為起始原料的常山酮中間體的合成工藝進行了優(yōu)化，總收率為40.2%，較文獻[13]方法提高了32.9%，且放大實驗顯示優(yōu)化后工藝條件穩(wěn)定。與文獻方法相比，該工藝具有收率高、反應清潔及成本低等優(yōu)點。不足之處是運用n-BuLi作為去質(zhì)子化試劑使得該步反應成本高，勞動保護強度大，總體上對工業(yè)生產(chǎn)仍有一定的指導意義。

參考文獻

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《合成化學》編輯部

Process Improvement on the Synthesis of Halofuginone Intermediate

WANG Chao-jie,WAN Yang,SONG Wei-qiang,LU Qun*

(School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China)

Abstract：Halofuginone intermediate, 1-(3-methoxypiperidin-2-yl)propan-2-one, was synthesized by ring-expansion, methylation, deprotonation, nucleophilic addition, ketalation, hydrogenation and hydrolysis, using 2-acetylfuran as the starting material. The overall yield was 40.2%. The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS.

Keywords：2-acetylfuran; halofuginone; intermediate; 1-(3-methoxypiperidin-2-yl)propan-2-one； synthesis; process improvement

中圖分類號：O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.01.15016

作者簡介：王超杰(1988-)，男，漢族，河南尉氏人，碩士研究生，主要從事有機合成研究。 E-mail: wangchaojie1130@163.com

基金項目：四川汪氏動物保健有限公司資助項目

收稿日期：2015-01-14；

修訂日期：2015-10-15