張世翌，劉志偉，王翼，潘鋼

基于樣本熵算法的早產(chǎn)兒敗血癥發(fā)病預(yù)測模型探索

張世翌，劉志偉，王翼，潘鋼

針對早產(chǎn)兒患敗血癥幾率較高但傳統(tǒng)診斷較為滯后，易造成永久神經(jīng)損傷的問題，提出了基于樣本熵算法的早產(chǎn)兒敗血癥發(fā)病預(yù)測模型。將樣本熵算法應(yīng)用于心率變異分析，并根據(jù)心率數(shù)據(jù)特點(diǎn)優(yōu)化選擇了算法參數(shù)；然后，分析了基于本算法得出的樣本熵變化與新生兒敗血癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)性和預(yù)測作用。結(jié)果表明，模型對于早產(chǎn)兒敗血癥發(fā)病預(yù)測結(jié)果與實(shí)際病程相符，對進(jìn)一步研究提供了方向。

新生兒敗血癥；預(yù)測模型；心率變異性分析；樣本熵

0 引言

早產(chǎn)兒患敗血癥的幾率較高，伴隨著永久神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，還有近20%的死亡率[1]，而傳統(tǒng)的診斷往往是在患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀之后才能確診。如果能提早預(yù)測其發(fā)病并在臨床癥狀出現(xiàn)之前就進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的治療，將無疑大大提高存活率和治愈率。心率特性是重要的臨床監(jiān)護(hù)特征，國外研究顯示，患兒心率在敗血癥發(fā)生前有變異性下降以及瞬時(shí)心跳減速的特性。預(yù)測監(jiān)護(hù)即在敗血癥發(fā)病之前，對患兒心率進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，并通過計(jì)算模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)分析，預(yù)測發(fā)生敗血癥的幾率[2]。

本文結(jié)合我國新生兒臨床心電監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)，對基于多參數(shù)融合的早產(chǎn)兒敗血癥發(fā)病預(yù)測模型進(jìn)行研究。通過國際和平婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（Neonatal Intensive Care Unit，NICU）數(shù)據(jù)采集平臺輸出心率數(shù)據(jù)，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)基于樣本熵算法的心率分析算法，配合臨床診斷，評估樣本熵變化與新生兒敗血癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)性，為以后在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)早產(chǎn)兒敗血癥全自動(dòng)預(yù)測性監(jiān)護(hù)系統(tǒng)奠基。

1 新生兒敗血癥發(fā)病預(yù)測模型

與新生兒敗血癥相關(guān)的影響因子包括胎齡、出生體重、年齡等，利用這些參數(shù)計(jì)算發(fā)病幾率，我們稱其為靜態(tài)模型[2]。靜態(tài)模型的準(zhǔn)確度對原始數(shù)據(jù)有很強(qiáng)依賴，所以往往不能具有很好的普適性。為了克服靜態(tài)模型的缺點(diǎn)，考慮利用心率變異、呼吸率和氧飽和等的特征來預(yù)測發(fā)病幾率，則稱為動(dòng)態(tài)模型。國內(nèi)對于基于動(dòng)態(tài)模型的敗血癥預(yù)測研究進(jìn)展很少，尤其是在研究心率變異的領(lǐng)域更幾乎是空白。本文致力于搭建基于心率檢測的新生兒敗血癥預(yù)測動(dòng)態(tài)模型。

心率變異性（Heart Rate Variability，HRV）是指竇房結(jié)在自主神經(jīng)調(diào)節(jié)下瞬時(shí)心率的微小漲落。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸活動(dòng)以及由壓力、化學(xué)感受器傳入的心血管反射活動(dòng)等均對其有影響[3,4]。在敗血癥血液培養(yǎng)確診前24到前12小時(shí)，心率變異性降低，并且伴隨著心率暫態(tài)減速，通過檢測心率特性的改變能實(shí)時(shí)地預(yù)測敗血癥的發(fā)生。然而，雖然心率在ICU一直持續(xù)不斷地被監(jiān)測著，但即使暫態(tài)減速時(shí)，心率也沒有低到足夠觸及心動(dòng)過緩警報(bào)的地步，所以僅僅依賴絕對值閾值往往不能提供有效的診斷參考。為了反映心率變異的情況，目前已有的分析方向包括時(shí)域分析（SDNN、SDANN等）、頻域分析（總功率、低頻高頻成分等）和散點(diǎn)圖分析（Poincare散點(diǎn)圖、Lag散點(diǎn)圖等）[5]。而國外有研究顯示，一些連續(xù)測量算法應(yīng)用在心電信號評估上會(huì)有相對更好的效果，比如樣本熵算法和樣本非對稱性算法[3]。

1.1 樣本熵算法

生理信號蘊(yùn)含的非線性復(fù)雜度信息的多少與生理系統(tǒng)的功能狀態(tài)密切相關(guān)，而熵測度算法由于需要的數(shù)據(jù)量較少（只需約100到5000個(gè)數(shù)據(jù)即可得出穩(wěn)定的熵值），在短時(shí)生理信號尤其是相對數(shù)量眾多、采集方便的心率信號的非線性復(fù)雜度分析中，有很好的效果。熵的概念是定量說明信號中信息重復(fù)性，熵值大說明信號中隨機(jī)性或不規(guī)則信息較明顯 ，反之信號較規(guī)則。熵算法中，以Pincus提出的近似熵(Approximate Entropy，ApEn)應(yīng)用最為廣泛。而樣本熵則是Richman等提出的一種新的旨在降低ApEn誤差的時(shí)間序列復(fù)雜性測法，它比近似熵算法有更好的無偏性，計(jì)算時(shí)間更短，且很大程度上獨(dú)立于數(shù)據(jù)記錄的長度，結(jié)果保持相對的一致性[4]。簡單描述樣本熵，就是求一種條件概率——若兩個(gè)窗寬為m的序列相似，則在容差r允許的范圍內(nèi)，在下一點(diǎn)依然相似的概率。具體算法描述如下：

（1）原時(shí)間序列抽取模板連續(xù)點(diǎn)：設(shè)時(shí)間序列X=｛x1,x2,…,xN｝，依次取于m個(gè)連續(xù)點(diǎn)組成矢量Ym(i)=｛xi,xi+1,…,xi+m-1｝,i=1～(N-m+1)，共有N-m+1個(gè)m維矢量。

（2）計(jì)算矢量間距離：定義矢量Ym(i)與Ym(j)之間的距離d［Ym(i),Ym(j)］=max(|xi+κ-xj+κ|)，其中k= 0～(m-1)，i,j=1～(N-m+1)，i≠j。

（3）設(shè)定容差閾值，r=HσX，其中σX為時(shí)間序列的標(biāo)準(zhǔn)差，H為增益因子。對于N-m+1個(gè)m維矢量，統(tǒng)計(jì)不包含元素Ym(i)在內(nèi)的N-m個(gè)矢量中與元素Ym(i)的距離小于閾值r的元素?cái)?shù)目，記為模板匹配數(shù)Nm(i)，并計(jì)算Nm(i)與距離總數(shù)N-m的比值，記為，對所有的i=1～(N-m+1)，求的均值，記為：

（4）將空間維數(shù)增加至m+1，依照上述步驟重新計(jì)算Bm+1(r)。

（5）則時(shí)間序列的樣本熵為：

對于序列元素個(gè)數(shù)N為有限數(shù)的時(shí)間序列，按照上述步驟得到的樣本熵為：

2.2 參數(shù)選擇

對于心率數(shù)據(jù)，調(diào)用樣本熵算法計(jì)算的結(jié)果在時(shí)間尺度上是較為密集而離散的數(shù)據(jù)，為了更直觀地表現(xiàn)樣本熵值的變化趨勢，需要進(jìn)一步平滑處理樣本熵，用90%均線來反映以6小時(shí)為間隔的變化趨勢。典型的樣本熵、90%均線混合記錄圖如圖1所示：

圖1 樣本熵（實(shí)線）和百分之九十均線（空心點(diǎn)連線）

其中實(shí)線表示樣本熵SampEn，空心圓表示此前12小時(shí)的90%均值，即：將待統(tǒng)計(jì)樣本熵由小到大排列，排在90%處的數(shù)值作為該值，每隔6小時(shí)統(tǒng)計(jì)一次，以形成90%均線。選取這個(gè)指標(biāo)是因?yàn)?，單純的均值上下波?dòng)不明顯，不能很好地對應(yīng)病情變化，而它能反映前一段時(shí)間樣本熵高值的變化趨勢，經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)與病情密切相關(guān)；同時(shí)，90%極大值也避免了選取幅值波動(dòng)劇烈、個(gè)別值過大的最大值而導(dǎo)致的過分靈敏。

盡管樣本熵算法實(shí)現(xiàn)起來不算困難，但SampEn的值顯然與抽取窗寬m和容差閾值r兩個(gè)參數(shù)的取值有關(guān)。選取較小的m（短模板）和較大的r(寬容差)，可以讓匹配結(jié)果數(shù)增加。但是，當(dāng)r增加，匹配數(shù)將上升，SampEn將在各個(gè)點(diǎn)趨于0，這意味著序列的顯著變化特征（如心率暫態(tài)減速尖峰）都可能識別不出來；而當(dāng)m減小，那些不適合在精細(xì)尺度觀察的特征（如大規(guī)模心率減速）也就會(huì)容易被忽略?；谶@些原因，參數(shù)的具體取值還沒有一個(gè)最佳確值，Richman的研究提供了一個(gè)優(yōu)化的范圍，對于100點(diǎn)到5000點(diǎn)長度之間的序列，r取0.1到0.25倍序列標(biāo)準(zhǔn)差，m取1或2[9]。考慮本文研究對象為間隔5s的心率數(shù)據(jù)，對一組數(shù)據(jù)做控制變量的參數(shù)調(diào)試。

在r=0.2*SD條件下，分別選取m=1,2,3,4，結(jié)果如圖2所示：

圖2 r=0.2，m=1,2,3,4樣本熵結(jié)果對比

m=1和2時(shí)，樣本熵波動(dòng)范圍很小，而m=4時(shí)，樣本熵波動(dòng)范圍太大。所以折衷選擇m=3。

在m=3的條件下，分別選取r=(0.1,0.15,0.2,0.25)*SD，結(jié)果如圖3所示：

圖3 m=3，r=0.1,0.15,0.2,0.25樣本熵結(jié)果對比

r=0.1時(shí)，波動(dòng)幅度較大，且有高峰毛刺，這對于研究下降趨勢來說是很不利的。r=0.15時(shí)，波幅有所收斂，效果較好。r=0.2時(shí)，波幅進(jìn)一步收斂，效果最好。r=0.25時(shí)，大量樣本熵下探低處，大大削弱擬合曲線的下降趨勢。所以選擇r=0.2。

綜上，參數(shù)m=3，r=0.2*SD，既能反映不同時(shí)間樣本熵的波動(dòng)，又能保證擬合曲線的趨勢相對明顯。

1.3 模型搭建

采集心率數(shù)據(jù)。選擇在國際婦幼兒童保健院出生的合適對象，滿足胎齡小于34周，或者體重小于1800克的條件，連續(xù)監(jiān)測心率并記錄。

對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。原始心率數(shù)據(jù)采集間隔為5秒，考慮分為300個(gè)點(diǎn)一組，以類比4096個(gè)RR間期（此處來源于文獻(xiàn)），約25分鐘。對于末尾不足300的，做補(bǔ)零處理。

調(diào)用樣本熵計(jì)算程序?qū)γ恳唤M求值。算法參數(shù)為m=3,r=0.2*SD。由于算法本身的特點(diǎn)，結(jié)果可能出現(xiàn)除無意義或者無窮大的值，需要剔除，剔除過后等效于數(shù)據(jù)缺失，有文獻(xiàn)表明，缺失數(shù)據(jù)點(diǎn)對于樣本熵變化趨勢研究影響較小[6]。

計(jì)算90%均值，表征該點(diǎn)前六小時(shí)的樣本熵變化情況。

對上述均值折線做高次多項(xiàng)式擬合，更加平滑直觀的趨勢線。根據(jù)90%均值在趨勢線的上方或下方，預(yù)測判斷發(fā)病情況。

2 數(shù)據(jù)分析

2.1 臨床數(shù)據(jù)總結(jié)

根據(jù)上述研究對象選擇標(biāo)準(zhǔn)，在NICU中選取了7位監(jiān)護(hù)嬰兒，進(jìn)行 24 小時(shí)連續(xù)臨床心率數(shù)據(jù)采集。他們胎齡從27周到33周，出生體重范圍940克到1430克，在NICU治療期間，1位嬰兒確診發(fā)生感染并死亡，3位確診發(fā)生感染并治愈，3位嬰兒未見感染。以下以3位患兒作例子詳細(xì)分析。發(fā)生感染的1號患兒，5月19日發(fā)生感染，5月22日病情惡化，5月26日死亡。2號患兒，5月8日發(fā)生感染，5月9日用藥治療，5月16日好轉(zhuǎn)后停用抗生素，恢復(fù)。3號健康。

2.2 模型預(yù)測結(jié)果分析

1）發(fā)病且惡化情況：

1號病人的心率變異計(jì)算模型結(jié)果如圖4所示：

圖4 1號病人樣本熵模型（百分之九十均線和高次擬合曲線）計(jì)算結(jié)果

其中橫坐標(biāo)為心率監(jiān)測的時(shí)間軸，對應(yīng)開始監(jiān)測后經(jīng)過了多少個(gè)6小時(shí)。縱坐標(biāo)則為對應(yīng)的樣本熵計(jì)算值的90%均值。觀察曲線，坐標(biāo)25處（對應(yīng)5月12日，發(fā)病前7天）開始出現(xiàn)第一次下降，樣本熵顯著低于均線，此后均線一直持續(xù)下降。到坐標(biāo)53（對應(yīng)5月18日，發(fā)病前半天），第二次明顯下降，樣本熵顯著低于均線，此后均線以更大幅度下滑。坐標(biāo)75（對應(yīng)5月25日，死亡前一天），樣本熵跌至歷史低點(diǎn)。直至坐標(biāo)80（最終死亡），樣本熵始終維持低位。綜上，配合病情記錄分析可知，從12日開始，到19日出現(xiàn)肺炎需要吸氧，再到心衰乃至26日死亡，樣本熵持續(xù)降低，且每一波下降起始點(diǎn)與病情發(fā)展密切相關(guān)。

2）發(fā)病且好轉(zhuǎn)情況：

2號病人的心率變異計(jì)算模型結(jié)果如圖5所示：

圖5 2號病人樣本熵模型（百分之九十均線和高次擬合曲線）計(jì)算結(jié)果

其中橫坐標(biāo)為心率監(jiān)測的時(shí)間軸，對應(yīng)開始監(jiān)測后經(jīng)過了多少個(gè)6小時(shí)。縱坐標(biāo)則為對應(yīng)的樣本熵計(jì)算值的百分之九十均值。觀察曲線，坐標(biāo)55處（對應(yīng)5月6日，發(fā)病前兩天）開始下降，樣本熵顯著低于均線，此后均線一直持續(xù)下降。到坐標(biāo)90（對應(yīng)5月16日，停用抗生素），樣本熵跌至歷史低點(diǎn)。之后，坐標(biāo)92（對應(yīng)5月17日，停藥后一天），樣本熵重新猛升高于均線，且此后均線一直持續(xù)上升，直至恢復(fù)到略高于發(fā)病前值。坐標(biāo)12（對應(yīng)0516-0519）最低處后又猛烈反彈上升，直到坐標(biāo)14（對應(yīng)0522-0525）恢復(fù)甚至高于發(fā)病前值。綜上，配合病情記錄分析可知，樣本熵5月6日提前發(fā)病兩天展現(xiàn)下跌趨勢后，8日出現(xiàn)腹隆癥狀，隨病情發(fā)展樣本熵持續(xù)降低，用藥治療期間樣本熵值始終維持低位，直到16日停藥好轉(zhuǎn)之后，樣本熵重新反彈上升，直至完全康復(fù)出院，整個(gè)變化過程與病情十分吻合。

3）完全正常情況：

3號病人的心率變異計(jì)算模型結(jié)果如圖6所示：

圖6 3號病人樣本熵模型（百分之九十均線和高次擬合曲線）計(jì)算結(jié)果

其中橫坐標(biāo)為心率監(jiān)測的時(shí)間軸，對應(yīng)開始監(jiān)測后經(jīng)過了多少個(gè)6小時(shí)?？v坐標(biāo)則為對應(yīng)的樣本熵計(jì)算值的百分之九十均值。觀察曲線，首先發(fā)現(xiàn)其絕對值波動(dòng)范圍較?。?.4-2.1，小于上兩例0.8-2.2和0.9-2.2），其次從開始監(jiān)測到結(jié)束，均線基本維持平穩(wěn)，略有起伏但都不如上兩例劇烈，且幅度逐步收窄。配合病情記錄分析，該病人入住NICU后各項(xiàng)體征正常，沒有發(fā)病或有明顯發(fā)病征兆，樣本熵亦平穩(wěn)直至出院。

2.3 總結(jié)

根據(jù)上述典型病例分析發(fā)現(xiàn)，模型指標(biāo)樣本熵值的變化能反應(yīng)新生兒敗血癥的發(fā)病以及病程變化情況。正常無病情況，樣本熵保持穩(wěn)定，波動(dòng)有限。即將發(fā)病時(shí)，樣本熵開始呈現(xiàn)驟降，隨著病情發(fā)展，樣本熵值會(huì)持續(xù)下降趨勢并跌破低點(diǎn)。當(dāng)藥物干預(yù)治療、病情緩和康復(fù)階段，樣本熵會(huì)回升。完全恢復(fù)正常后，樣本熵亦恢復(fù)到發(fā)病前的值附近或略大。

3 總結(jié)

本文旨在研究NICU中臨床心電監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)對新生兒敗血癥的預(yù)測作用。本文通過合作單位國際和平婦幼保健院NICU數(shù)據(jù)采集平臺輸出心率數(shù)據(jù)，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)基于樣本熵算法的心率處理及分析模型，配合臨床診斷，評估模型的有效性，為以后在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)早產(chǎn)兒敗血癥全自動(dòng)預(yù)測性監(jiān)護(hù)系統(tǒng)提供理論基礎(chǔ)。

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Exploration on Predictive Model of Neonatal Sepsis Based on Sample Entropy Algorithm

Zhang Shiyi1, Liu Zhiwei2, Wang Yi2, Pan Gang1
(1. School of Biomedical Engineering, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200030, China; 2. The International Peace Maternity and Child Health Hospital of Shanghai, Shanghai 200030, China)

This article focuses on the prediction model of the incidence of sepsis in preterm children based on Sample Entropy algorithm, optimizes the chosen algorithm parameters, and analyses the relevance between the predict tive algorithm’s results and the neonatal sepsis onset.

Neonatal Sepsis; Predictive Model; Heart Rate Variability Analysis; Sample Entropy;

TP311

A

1007-757X(2016)10-0041-03

2015.12.20）

上海交通大學(xué)“醫(yī)工交叉研究基金”（YG2013MS69）

張世翌（1992-），男，上海交通大學(xué)，生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，碩士研究生，研究方向：醫(yī)學(xué)信號處理，上海 200030

劉志偉（1972-），上海國際和平婦幼保健院新生兒科，主任醫(yī)師，研究方向：圍產(chǎn)新生兒臨床科研工作，上海，200030

王 翼（1983-），上海國際和平婦幼保健院新生兒科，主治醫(yī)師，研究方向：圍產(chǎn)新生兒臨床科研工作，上海 200030

潘 鋼（1956-），男，上海交通大學(xué)，生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，高級工程師，研究方向：醫(yī)學(xué)儀器，上海 200030