經(jīng) 慧, 宋晶園綜述, 鄭駿年,2△審校

(1.徐州醫(yī)學(xué)院腫瘤防治研究所， 江蘇 徐州 221002；2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心 江蘇省協(xié)同創(chuàng)新中心， 江蘇 徐州 221002)

腫瘤療效影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展*

經(jīng) 慧1, 宋晶園1綜述, 鄭駿年1,2△審校

(1.徐州醫(yī)學(xué)院腫瘤防治研究所， 江蘇 徐州 221002；2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心 江蘇省協(xié)同創(chuàng)新中心， 江蘇 徐州 221002)

在過去的30年里，出現(xiàn)了許多依賴于影像學(xué)的腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。隨著治療手段的多樣化及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不斷產(chǎn)生。本文將對(duì)WHO標(biāo)準(zhǔn)、RECIST標(biāo)準(zhǔn)以及腫瘤靶向治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜述，并比較它們的區(qū)別及闡明各自優(yōu)勢。

腫瘤； 療效評(píng)價(jià)； 影像學(xué)

惡性腫瘤患者接受治療后，對(duì)病灶緩解程度的評(píng)價(jià)至關(guān)重要，在過去的30年里，為了得到客觀的療效評(píng)價(jià)，出現(xiàn)了許多依賴于影像學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1978年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)首次制定了雙徑測量腫瘤大小的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。2000年國際著名專家工作組推出了“實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)，并于2009年修訂為RECIST 1.1版。WHO和RECIST標(biāo)準(zhǔn)在細(xì)胞毒性化療藥物應(yīng)用的時(shí)代迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用。然而僅用腫瘤大小評(píng)判療效具有一定的局限性，尤其是對(duì)胃腸間質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌等特殊腫瘤的療效評(píng)價(jià)。近年來，WHO和RECIST標(biāo)準(zhǔn)也不斷地被修訂，通過把瘤體大小、形態(tài)學(xué)以及代謝特點(diǎn)結(jié)合起來評(píng)價(jià)療效以彌補(bǔ)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的不足。

1 WHO標(biāo)準(zhǔn)

1981年，WHO第一次頒布了評(píng)價(jià)腫瘤治療療效的標(biāo)準(zhǔn)[1]。WHO標(biāo)準(zhǔn)介紹了評(píng)估腫瘤負(fù)荷的方法即測量腫瘤直徑之和(腫瘤最長的直徑和垂直于該線的最長徑之和，sum of the products of diameters， SPD)，并提出在治療過程中通過測量SPD值變化確定療效。變化分為四組a.完全緩解；b.部分緩解；c.疾病進(jìn)展；d.疾病穩(wěn)定[2](表1)。

表1 WHO, RECIST1.1, Choi, mRECIST, PERCIST及IrRC評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較[3]

(IrRC: Immune-related Response Criteria免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn); CR完全緩解；PR部分緩解；PD疾病進(jìn)展；SD疾病穩(wěn)定)

最初的WHO標(biāo)準(zhǔn)沒有明確應(yīng)測量的病灶數(shù)，最小需要測量的病灶大小以及病灶的分級(jí)。并且，腫瘤大小輕微的改變或是因?yàn)闇y量誤差會(huì)讓人們誤以為腫瘤進(jìn)展，例如病灶每一個(gè)測量尺寸增加12%就會(huì)導(dǎo)致腫瘤大小增加25%。

2 RECIST 1.0

2000年，美國國立癌癥研究所(NCI)、加拿大國立癌癥研究所(NCIC)和歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(huì)(EORTC)提出新的RECIST標(biāo)準(zhǔn)。RECIST 1.0主要根據(jù)對(duì)569位患者回顧性測量獲得數(shù)據(jù)制定。RECIST 1.0的特點(diǎn)主要包括定義最小測量病灶值，只使用一個(gè)測量尺寸即最長徑，涉及螺旋CT成像技術(shù)。進(jìn)展期疾病定義更改為出現(xiàn)新的病灶或者最長徑之和增加20%以上，且出現(xiàn)可疑病灶即可診斷為疾病進(jìn)展。文獻(xiàn)報(bào)道，該標(biāo)準(zhǔn)使用CT容積測量在預(yù)測腫瘤患者總生存率方面具有優(yōu)勢[4]。

3 RECIST 1.1

考慮到RECIST1.0未闡明淋巴結(jié)的評(píng)估方法和新圖像技術(shù)多層螺旋CT、MRI的應(yīng)用，2009年RECIST合作組織重新修訂了RECIST[5]。RECIST1.1是基于6 500例患者大數(shù)據(jù)分析得到的結(jié)果。表2比較了WHO、RECIST1.0、RESIST1.1的異同。RECIST1.1推薦使用CT或者M(jìn)RI測量軟組織組成來評(píng)估融骨或混合型骨骼病灶。所有病灶都應(yīng)計(jì)算亞致死損傷作為基線。這個(gè)基線值可在以后的測量時(shí)間點(diǎn)用于腫瘤的客觀評(píng)估。

表2 WHO、RECIST1.0、RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的不同

(SLD: sum of the longest diameters最長徑之和)

RECIST 1.1對(duì)評(píng)估疾病穩(wěn)定、腫瘤進(jìn)展、疾病進(jìn)展時(shí)間有益?；颊叩淖罴询熜гu(píng)價(jià)將依賴于靶和非靶病灶的發(fā)現(xiàn)，也將考慮新病灶的出現(xiàn)。例如，患者在第一次評(píng)估為部分緩解，在接下來治療后第二次評(píng)估為疾病穩(wěn)定，如果在接下來的研究中出現(xiàn)新的病灶，就被認(rèn)定為疾病部分緩解。RECIST 1.1對(duì)不可測量病灶也進(jìn)行了說明，最大徑小于可測量病灶規(guī)定的大小(即常規(guī)技術(shù)測量<20mm，螺旋CT<10mm)、骨病灶、膀胱膽囊病灶、腦脊膜病灶、胸、腹腔/心包/盆腔積液、炎性乳腺癌等都認(rèn)為是不可測量病灶。近期有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于進(jìn)展期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的使用靶向藥物治療的肺癌患者以及使用血管內(nèi)皮生長因子靶向藥的腎透明細(xì)胞癌患者，RECIST1.0與RECIST1.1評(píng)價(jià)結(jié)果具有高度的一致性[6-7]。

4 靶向治療的腫瘤療效評(píng)價(jià)

靶向治療是使用特異性藥物，通過影響腫瘤細(xì)胞相關(guān)特殊分子，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或阻斷細(xì)胞增殖來抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移。其機(jī)制與傳統(tǒng)化療藥有明顯不同。因此，傳統(tǒng)解剖學(xué)大小為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)不適宜用于靶向藥物治療效果的評(píng)價(jià)，二者評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是不同的[8]。

4.1 惡性淋巴瘤Cheson標(biāo)準(zhǔn)

淋巴瘤由于其疾病特殊的復(fù)雜性，腫瘤大小基礎(chǔ)測量不能準(zhǔn)確反映疾病狀況，因此有其獨(dú)自的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]。1997年Cheson標(biāo)準(zhǔn)首次公開，2007年又重新修訂[10]。修訂版引入了PET-CT掃描檢查并取消了完全緩解/不確定(CRu)的概念。PET利用18F脫氧葡萄糖(FDG: 2-[fluorine 18]fluoro-2-deoxy-D-glucose)進(jìn)行功能顯像，已成為淋巴瘤分期、治療后再分期以及評(píng)價(jià)療效的有效手段[11]。為了保證腫瘤測量的一致，修訂版推薦使用6個(gè)最大淋巴結(jié)或結(jié)節(jié)狀腫塊的SPD，這些淋巴結(jié)必須要有清晰可測量的雙徑，盡可能來自身體不同部位，如果縱隔或腹膜后淋巴結(jié)陽性，評(píng)價(jià)過程中必須要包括這些淋巴結(jié)。在治療中或治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)任何徑線超過1.5 cm的新病灶，即使其他病灶縮小都認(rèn)為是疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展(表3)。在淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)過程中要特別注意，通常在化療3個(gè)周期以及全部化療結(jié)束以后4周進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)，最遲不晚于治療結(jié)束后兩月。對(duì)于淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)檢查除了影像學(xué)(CT、PET)結(jié)果還應(yīng)包括臨床檢查以及骨髓活檢[12]。

表3 Cheson標(biāo)準(zhǔn)療效定義

4.2 Choi評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2007年美國M.D.Anderson癌癥中心提出Choi標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤密度和大小變化作為療效判斷指標(biāo)(詳見表1)。在使用伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)過程中腫瘤體積通常減小，但腫瘤大小變化不能很好說明療效[13]。有時(shí)內(nèi)出血、壞死、粘液樣變等繼發(fā)效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腫瘤體積增大。在GIST患者中治療有效最突出的變化是瘤塊內(nèi)腫瘤密度的明顯降低，瘤內(nèi)血管數(shù)減少，但RECIST不能反映腫瘤密度的變化。Choi評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為對(duì)于GIST，腫瘤密度的變化可以作為評(píng)價(jià)伊馬替尼治療后的另一指標(biāo)。PET對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期改變更為敏感且對(duì)預(yù)測伊馬替尼治療GIST的療效有益。且Choi標(biāo)準(zhǔn)更適宜評(píng)價(jià)接受索拉菲尼治療的進(jìn)展期肝癌[14]。Thian等[15]發(fā)現(xiàn)與RECIST標(biāo)準(zhǔn)相比，使用Choi標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)使用舒尼替尼治療后的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的療效與臨床結(jié)果有高度的一致性。Choi等[13]報(bào)道通過螺旋增強(qiáng)CT、FDG-PET檢查對(duì)伊馬替尼治療前和治療2個(gè)月后的173個(gè)病灶進(jìn)行評(píng)估。腫瘤密度由 CT檢測的衰減系數(shù)來確定，采用Hu單位。發(fā)現(xiàn)伊馬替尼治療2周后CT檢測中Hu的下降與PET的SUVmax (standardized uptake value，SUV)下降具有很好的一致性，提示前者可作為伊馬替尼早期療效的判斷指標(biāo)。然而采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)，75%的患者僅達(dá)到SD，但實(shí)際上有70%的患者PET的SUVmax下降的水平達(dá)到99%。Choi等[16]還證實(shí)了CT可作為預(yù)后指標(biāo)預(yù)測伊馬替尼對(duì)轉(zhuǎn)移性GIST生存期的影響。

4.3 修訂版RECIST

RECIST是通過腫瘤大小變化評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性藥物的療效，但在晚期肝癌患者治療過程中因腫瘤血管減少和壞死的發(fā)生可能導(dǎo)致腫瘤體積增大，而腫物內(nèi)部已無存活腫瘤，或很少存活腫瘤，因此該標(biāo)準(zhǔn)不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)索拉非尼或介入的療效[16-17]。2009年，美國肝臟病研究協(xié)會(huì)(AASLD)針對(duì)肝癌療效評(píng)估做了修訂，發(fā)表了改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST: modified RECIST)。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤”作為評(píng)估對(duì)象，能更客觀真實(shí)地評(píng)估療效。存活腫瘤定義是指在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI檢查中動(dòng)脈期造影劑的攝取。以此定義為基礎(chǔ)，病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失代表完全有效(表1)。該標(biāo)準(zhǔn)著重提出，對(duì)原發(fā)性肝癌的評(píng)估要采用CT或 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)，避開液化壞死區(qū)測量殘存腫瘤，結(jié)合測量解剖徑線的同時(shí)考慮腫瘤內(nèi)部成分的改變。這一重大改進(jìn)尤其是對(duì)肝癌TACE術(shù)后患者的療效評(píng)價(jià)，更為簡便客觀。

4.4 PERCIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

FDG攝取主要和細(xì)胞代謝有關(guān)，好的腫瘤治療反應(yīng)可能沒有病灶縮小，而是新陳代謝降低，所以代謝反應(yīng)比形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)更適合用于預(yù)測腫瘤治療療效[10-11]。PERCIST (PET response criteria in solid tumors)在2009年被提出，于2011年第一次公開使用[18]。該標(biāo)準(zhǔn)依賴PET技術(shù)對(duì)RECIST中評(píng)價(jià)困難的不可測量病灶，特別是對(duì)骨病灶、放療后改變及食管病變的評(píng)價(jià)提供了新標(biāo)準(zhǔn)。采用PERCIST進(jìn)行療效評(píng)價(jià)需選取SUVmax最大處，勾畫1個(gè)直徑為1.2 cm的球體(入選病灶直徑均<1.2 cm)，以瘦體質(zhì)量進(jìn)行校正得出1cm3球體內(nèi)的SULpeak，保證該處SULpeak>1.5倍肝血池SULmean+2SD。根據(jù)前后兩次PET/CT得出的SULpeak的變化值，將評(píng)價(jià)結(jié)果分為代謝完全緩解(CMR)，代謝部分緩解(PMR)，代謝穩(wěn)定(SMD)和疾病代謝進(jìn)展(PMD)(表1)。有文獻(xiàn)報(bào)道在使用PERCIST標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，與SUV、SUV based on LBMPE(LBMPE：lean body mass derived from a predictive equation預(yù)測方程預(yù)測的瘦體質(zhì)量)相比，SUV based on LBMCT (LBMCT：CT-based lean body mass依據(jù)CT的瘦體質(zhì)量) 可以更為精確地反映患者的腫瘤負(fù)荷情況[19]。

研究證明18F-FDG PET與腫瘤組織反應(yīng)，其影像結(jié)果與接受靶向藥物治療的實(shí)體瘤患者生存期有著密切的關(guān)系[20-21]。Agrawal等[22]報(bào)道，43例腫瘤患者進(jìn)行了節(jié)拍式化療，用RECIST 1.1及PERCIST分別進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，有32例(占74%)評(píng)價(jià)一致，11例(占26%)評(píng)價(jià)不同。節(jié)拍式化療時(shí)腫瘤有休眠狀態(tài)，因此用PERCIST評(píng)價(jià)療效更合適。Costelloe等[23]對(duì)比了RECIST與PERCIST對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)，認(rèn)為PERCIST體現(xiàn)了功能影像的作用，可通過骨轉(zhuǎn)移活躍程度的變化評(píng)估療效，更有優(yōu)勢。

5 免疫相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

WHO和RECIST指南認(rèn)為使用細(xì)胞毒藥物治療時(shí)，腫瘤體積增大或出現(xiàn)新的占位都代表腫瘤進(jìn)展，從而導(dǎo)致原治療終止。Patel等[24]研究單克隆抗體ipilimumab治療黑色素瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤炎癥導(dǎo)致疾病加重是ipilimumab治療的正常反應(yīng)，而且出現(xiàn)新病灶并不能說明ipilimumab治療失敗。臨床經(jīng)驗(yàn)證明在腫瘤負(fù)荷增加的同時(shí)，仍可出現(xiàn)完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定。因此，傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不適宜來評(píng)價(jià)免疫治療效果[25]。國際免疫治療協(xié)會(huì)專家于2009年在《Clinical Cancer Research》雜志上提出了新的免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)，即IrRC[26]。IrRC采用SPD評(píng)價(jià)腫瘤大小，與WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每個(gè)病灶分別評(píng)價(jià)不同，IrRC以所有可測量指標(biāo)病灶總的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較，腫瘤負(fù)荷定義為所有病灶SPD之和，包括新病灶的SPD(表1)。其中IrPD與IrCD、IrPR需要在兩個(gè)連續(xù)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。隨著生物治療在腫瘤治療中的地位越來越高，正確地評(píng)價(jià)其療效也顯得越來越重要。

6 展 望

影像學(xué)評(píng)價(jià)是腫瘤療效的傳統(tǒng)評(píng)價(jià)方法之一。隨著腫瘤治療的多樣性及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基于影像學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將會(huì)更加細(xì)化，更加客觀地反映腫瘤療效。然而，腫瘤治療的多樣性也要求我們在影像學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，發(fā)展更多的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如相關(guān)組織代謝指標(biāo)，機(jī)體免疫狀態(tài)檢測等。各類評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展將會(huì)更加全面地反映治療效果，也將更有利于指導(dǎo)醫(yī)師對(duì)患者的進(jìn)一步治療。

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2016- 03- 18

2016- 08- 02

*國家自然科學(xué)基金(81301806)；江蘇省博士后科研資助計(jì)劃(1501060A)；江蘇省研究生創(chuàng)新課題(SJLX15_0727)

經(jīng) 慧(1991-)，女，江蘇徐州人，在讀研究生，主要研究方向：腫瘤生物治療。

△鄭駿年，教授，E-mail：jnzheng@xzmc.edu.cn

R730.49

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.04.008