白成綜述，崔榮軍審校

（1.牡丹江市第二人民醫(yī)院，黑龍江157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，黑龍江牡丹江157000）

泌尿系統(tǒng)腫瘤與lncRNAs

白成1，2綜述，崔榮軍2△審校

（1.牡丹江市第二人民醫(yī)院，黑龍江157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，黑龍江牡丹江157000）

RNA；泌尿系腫瘤；綜述

非編碼RNA是在多級(jí)水平上調(diào)控基因表達(dá)的RNA分子，為非編碼蛋白［1］，在細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)分化中具有重要作用。98%的RNA為轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的具有復(fù)雜生物學(xué)功能的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）分子，參與了染色體沉默、染色質(zhì)修飾、基因組修飾、轉(zhuǎn)錄激活及轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程［2］；并可通過(guò)表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及翻譯。通過(guò)對(duì)lncRNA的大量研究證明，lncRNA在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)發(fā)生明顯改變［3］。目前認(rèn)為，與泌尿系統(tǒng)相關(guān)的lncRNAs有母系遺傳的印記基因——H19、前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)志物1（prostatecancergeneexpressionmarker1，PCGEM1）、前列腺特異性抗原3（prostate cancer gene 3，PCA3）、尿路上皮癌相關(guān)基因1（urothelial carcinoma antigen 1，UCA1）、磷酸酶和張力蛋白同源假基因1（phosphatase and tensin homolog pseudogene 1，PTENP1）、INK4位點(diǎn)反義非編碼RNA（antisense noncoding RNAin the INK4 locus，ANRIL）、前列腺癌非編碼RNA1（prostate cancer non-coding RNA 1，PRNCR1）、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）等。

1　H19

H19基因具有5個(gè)外顯子及4個(gè)內(nèi)含子，可編碼1個(gè)2.3kb的非編碼RNA分子，位于人染色體11p15.5，其與胰島素樣生長(zhǎng)因子2最早被鑒定為印記基因，胚胎發(fā)育期H19高度表達(dá)，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，具有高度保守性。在腎癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)H19基因高表達(dá)。因此，H19表達(dá)高低可能是腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者預(yù)后的獨(dú)立判別指標(biāo)［4］。H19基因在乳腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌和胃癌中發(fā)揮重要作用。然而H19在ccRCC中的作用仍未知。H19高表達(dá)于兒童腎母細(xì)胞瘤，其可標(biāo)志性評(píng)價(jià)人膀胱癌早期復(fù)發(fā)［5］。由于干擾RNA可阻遏H19在腎癌細(xì)胞中的表達(dá)，因此，ccRCC中H19表達(dá)水平顯著高于鄰近正常腎組織。

2　PCGEM1

PCGEM1位于染色體2q32，長(zhǎng)度為1.6 kb，在前列腺癌LNCaP、DU145、PC-3細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并于2000年首次被報(bào)道，PCGEM1可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。主要表現(xiàn)為PCGEM1高表達(dá)于前列腺癌LNCaP細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維NIH3T3細(xì)胞中，說(shuō)明提高前列腺癌細(xì)胞中PCGRM1的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖。PCGRM1可抑制前列腺癌LNCaP細(xì)胞凋亡，延遲P53、P21抑癌基因的表達(dá)，但局限于膽固醇超負(fù)荷時(shí)才可出現(xiàn)此作用［6］。PCGEM1能調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡，膽固醇水平與PCGEM1的表達(dá)呈正相關(guān)，可降低腫瘤細(xì)胞凋亡率。另外前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)記物——PCGEM1在骨關(guān)節(jié)炎滑膜中過(guò)表達(dá)。PCGEM1外源表達(dá)可抑制凋亡，誘導(dǎo)自噬，并可刺激人滑膜細(xì)胞增殖。

3　PCA3

PCA3是全長(zhǎng)約25 kb、位于人染色體9q21～22的具有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子的基因，是最具體的前列腺癌生物標(biāo)志物，但其功能仍是未知的，可能有小分子蛋白質(zhì)產(chǎn)物，也可能RNA就是最后的功能性產(chǎn)物，是前列腺癌高度特異性基因［7］。PCA3與腫瘤分期、Gleason評(píng)分無(wú)關(guān)。有研究表明，可通過(guò)測(cè)定尿液、前列腺液中PCA3用于確定惡性泌尿系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的輔助診斷，而通過(guò)PCA3對(duì)前列腺癌的高度特異性，可聯(lián)合前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）用于鑒別結(jié)節(jié)性前列腺增生與前列腺癌［8］。PCA3在臨床應(yīng)用廣泛。對(duì)初次活檢及總PSA值為2～10 ng/mL的被檢者PCA3可提高前列腺癌陽(yáng)性檢出率，可作為泌尿系統(tǒng)腫瘤早期發(fā)生轉(zhuǎn)移的指標(biāo)之一。若前列腺癌細(xì)胞入血，則血液中PCA3有可能被檢測(cè)到，可應(yīng)用于尚未發(fā)現(xiàn)顯著轉(zhuǎn)移灶的患者中，提示前列腺癌可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)疾病的全程干預(yù)及治療，特別是早期發(fā)現(xiàn)具有很大作用。PCA3可能參與了調(diào)節(jié)雄激素受體的信號(hào)通路，PCA3的表達(dá)與前列腺癌細(xì)胞增殖呈正相關(guān)［7］。但PCA3與前列腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，PCA3的生物學(xué)特性也在進(jìn)一步探索中。

4　PRNCR1

PRNCR1是全長(zhǎng)約13 kb、位于人染色體8q24的基因。2011年由Chung等［9］發(fā)現(xiàn)?？赏ㄟ^(guò)小干擾RNA限制PRNCR1使其表達(dá)下調(diào)。PRNCR1抑制激素抵抗型前列腺癌的機(jī)制可能是干擾調(diào)控雄激素受體的表達(dá)，PRN-CR1的表達(dá)與雄激素非依賴人前列腺癌C4-2細(xì)胞的增殖和侵襲能力呈正相關(guān)［10］。但近期也有研究指出，通過(guò)大樣本調(diào)查沒(méi)有證據(jù)表明PCGEM1與PRNCR1具有交互作用，PCGEM1和PRNCR1并非是影響前列腺癌預(yù)后的lncRNAs［11］。

5　UCA1

UCA1是有3個(gè)不同剪接體、3個(gè)外顯子、2個(gè)內(nèi)含子的位于人染色體19 p13.12的基因，長(zhǎng)度分別為1.4、2.2、2.7 kb［12］。早些年人們認(rèn)為，UCA1是尿路上皮癌的特異性基因，后來(lái)發(fā)現(xiàn)，UCA1也可表達(dá)于胎盤(pán)組織和膽囊上皮。在泌尿系統(tǒng)上皮惡性腫瘤中主要是1.4 kb剪接體，首先在膀胱癌BLS-211細(xì)胞和人膀胱移行細(xì)胞癌BLZ-211細(xì)胞中獲得了1 442 bp的UCA1基因。UCA1表達(dá)與G2～G3期淺表性膀胱癌密切相關(guān)，在膀胱移行細(xì)胞癌G1期的表達(dá)陽(yáng)性率為40.0%，G2期為90.9%，G2浸潤(rùn)性為64.3%，G3淺表性為91.7%，G3浸潤(rùn)性為100.0%；在盆腔尿路上皮細(xì)胞癌的表達(dá)陽(yáng)性率為47.4%；在輸尿管尿路上皮細(xì)胞癌的表達(dá)陽(yáng)性率為35.7%。另有研究發(fā)現(xiàn)，人工微小RNAUCA1-MALAT1可有效沉默其靶基因，誘導(dǎo)T24、5637細(xì)胞的抗癌作用；因此，能抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡，抑制膀胱癌細(xì)胞遷移［13］。腎癌組織UCA1表達(dá)水平顯著高于正常組織，表明UCA1可能參與了腎癌的發(fā)生和發(fā)展。

6　PTENP1

PTENP1基因位于人染色體10q23，是人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN）的一種假基因，為腫瘤抑制基因。PTENP1在前列腺癌等腫瘤患者中十分普遍，其具備一定的生物學(xué)活性，可調(diào)控PTEN表達(dá)水平，且具有部分腫瘤抑制作用，但本身不能翻譯蛋白。PTENP1對(duì)前列腺癌細(xì)胞的增殖具有重要作用，PTENP1和PTEN與miR21表達(dá)相關(guān)。無(wú)PTENP1表達(dá)的ccRCC患者具有較低的存活率。有研究表明，PTENP1競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源RNA，可抑制ccRCC的發(fā)展［14-15］。PTENP1可改變前列腺癌細(xì)胞增殖，改變PTEN的性能［16］。

7　ANRIL

ANRIL是全長(zhǎng)約126.3 kb、位于人染色體9p21的基因。具有19個(gè)外顯子。ANRIL在膀胱癌中的作用尚不清楚，Yap等［17］發(fā)現(xiàn)，ANRIL和色素框同源蛋7（chromobox protein homolog 7，CBX7）在泌尿系統(tǒng)腫瘤中過(guò)度表達(dá)，多梳蛋白復(fù)合體1招募可通過(guò)ANRIL經(jīng)過(guò)與CBX7相互作用實(shí)現(xiàn)，抑制靶基因表達(dá)。在膀胱癌組織與相應(yīng)相鄰非腫瘤組織中ANRIL升高。ANRIL沉默了小干擾RNA或抑制人膀胱癌T24、EJ細(xì)胞短發(fā)夾RNA轉(zhuǎn)染。ANRIL抑制細(xì)胞增殖和增加細(xì)胞凋亡，此外ANRIL可抑制膀胱癌EJ細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的致瘤能力。同時(shí)ANRIL抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因表達(dá)，增加Bax蛋白表達(dá)水平和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-9（cysteinecontaining aspartate-specific proteases-9，caspase-9）的裂解水平，但不影響caspase-8的裂解水平。ANRIL可能作為膀胱癌的癌基因調(diào)節(jié)膀胱癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡［18］。

8　MALAT1

MALAT1是2003年首次發(fā)現(xiàn)的位于人染色體11q13的基因，Ren等［19］報(bào)道，MALAT1在前列腺癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，沉默MALAT1可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移能力，但MALAT1在前列腺癌中的具體作用機(jī)制尚不明確。zeste同源2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）與MALAT1相互作用，MALAT1具有增強(qiáng)EZH2遷移和侵襲去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）細(xì)胞系的重要作用，人CRPC組織MALAT1與EZH2表達(dá)呈正相關(guān)。MALAT1促進(jìn)前列腺癌EZH2基因活動(dòng)。有研究表明，PSA對(duì)前列腺癌診斷特異性低，聯(lián)合尿MALAT1作為前列腺癌的檢測(cè)具有重要價(jià)值［20］。

9　展望

近年來(lái)，對(duì)非編碼RNA的研究突飛猛進(jìn)，但大部分均集中在短鏈非編碼RNA，如小干擾RNA、小分子RNA和Piwi-interacting RNA（一類新型的非編碼小分子RNA）等。而對(duì)其他非編碼RNA，特別是lncRNA的研究尚處于起步階段。其對(duì)泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的作用機(jī)制已成為科研熱點(diǎn)。lncRNA功能及影響惡性腫瘤的機(jī)制尚需繼續(xù)探索，但其對(duì)泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷及輔助診斷具有重大價(jià)值［21］。隨著生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，將會(huì)有更多l(xiāng)ncRNA不斷被發(fā)現(xiàn)，lncRNA對(duì)泌尿系惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制也會(huì)更加明朗，將會(huì)對(duì)惡性腫瘤的早期診斷、靶向治療、藥物開(kāi)發(fā)等提供相關(guān)依據(jù)及理論支持［22］。

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（收投稿日期：2016-01-14）

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.031

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