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        PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在腫瘤中的研究進(jìn)展

        2016-02-22 18:56:19肖亮綜述殷小成審校
        現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2016年12期
        關(guān)鍵詞:信號(hào)

        肖亮 綜述,殷小成 審校

        (南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科,湖南衡陽421001)

        PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在腫瘤中的研究進(jìn)展

        肖亮 綜述,殷小成 審校

        (南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科,湖南衡陽421001)

        磷脂酰肌醇類;蛋白激酶類;信號(hào)傳導(dǎo);腫瘤;綜述

        磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路對(duì)許多生理和病理過程是至關(guān)重要的,如細(xì)胞增殖、血管生成、新陳代謝、分化和存活,因此,被認(rèn)為是癌癥的主調(diào)節(jié)器。有研究表明,PI3K信號(hào)通路的異?;罨c多種實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及耐藥相關(guān),靶向PI3K途徑作為治療策略成為腫瘤研究的熱點(diǎn)?,F(xiàn)將PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路組成及其功能、PI3K/ Akt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)及其相關(guān)研究綜述如下。

        1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路

        1.1PI3K及其活化PI3K是具有磷酸化磷脂酰肌醇3羥基的一類脂類激酶,目前,已知有3種同工酶,其中Ⅰ型PI3K在信號(hào)傳導(dǎo)中的研究最為廣泛包括ⅠA、ⅠB兩種亞群,Ⅰ類PI3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成的具有絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶雙重活性的異源二聚體。細(xì)胞外多種生長因子,如胰島素樣生長因子、白介素-7、血管內(nèi)皮生長因子等結(jié)合其在細(xì)胞表面的膜蛋白酪氨酸激酶受體并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)PI3K激活。也可被Ras蛋白與其p110亞基結(jié)合激活。PI3K磷酸化產(chǎn)生第二信使——3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[3,4,5-three phosphate,PI(3,4,5)P3]。PI3K激活后募集細(xì)胞蛋白激酶,激活丙酮酸脫氫酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase1,PDK1)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt蛋白。

        1.2Akt及其活化Akt是調(diào)節(jié)大量下游目標(biāo)最終能控制關(guān)鍵細(xì)胞存活和代謝過程的一種絲氨酸蘇氨酸激酶,也稱為蛋白激酶B,是PI3K重要的下游分子。Akt激酶屬于AGC激酶家族,有3個(gè)Akt基因,即Akt1、Akt2、Akt3亞型,分別由3種不同基因編碼。Akt1參與細(xì)胞增殖及存活,Akt2與胰島素共同參與糖類物質(zhì)代謝,Akt3調(diào)節(jié)細(xì)胞大小及數(shù)目[1]。均由3個(gè)功能域組成:N-末端PH結(jié)構(gòu)域、一個(gè)中央激酶結(jié)構(gòu)域CAT和含有調(diào)節(jié)疏水基序的C-末端EXT域。N-末端PH結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)之間相互作用;CAT中有Akt活化所必需的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)結(jié)合的蘇氨酸位點(diǎn)(Thr308);EXT結(jié)構(gòu)域中具有另一個(gè)所必需的絲氨酸位點(diǎn)(Ser473)。PI3K的活化促使PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3作為Akt的配體募集Akt至細(xì)胞膜上,使Akt構(gòu)象發(fā)生改變,暴露Akt中ATP結(jié)合位點(diǎn)——Thr308、Ser473(分別位于激酶活性區(qū)和羧基末端調(diào)節(jié)區(qū)),在磷酸肌醇依賴性蛋白激酶——PDK1和PDK2的參與下使Ser473、Thr308位點(diǎn)磷酸化,從而促進(jìn)Akt激活?;罨腁kt從細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核,作用于Akt下游底物——mTOR,其是目前已知的具有高度復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)途徑的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,控制細(xì)胞生長、增殖、代謝和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物[2]。mTOR由mTORC1和mTORC2兩種多蛋白復(fù)合體組成。mTORC1對(duì)雷帕霉素(西羅莫司)非常敏感[3]。相反,mTORC2被認(rèn)為對(duì)雷帕霉素耐受[4]。mTORC1控制細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖[5],所以,mTOR失調(diào)將導(dǎo)致人類諸多疾病的發(fā)生包括癌癥?;罨膍TORC1可誘導(dǎo)核糖體S6激酶(Thr389)、真核翻譯啟動(dòng)因子4E(Ser209)及4EBP1磷酸化[6]。mTORC2參與細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié),從而最終控制關(guān)鍵細(xì)胞的存活和代謝過程。

        2 PI3K/Akt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

        PI3K途徑受多種因子的內(nèi)源性負(fù)調(diào)節(jié)。參與PI3K/ Akt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)因子主要有腫瘤抑制基因(phosphatase and tensin homolog,PTEN)、C末端調(diào)節(jié)蛋白(C terminal regulatory protehiin,CTMP)、肌醇5′-磷酸酶(SH2 domain containing inositol 5′-phosphatase,SHIP2)等。類脂磷酸酶——PTEN為第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白的抑癌基因,是多種細(xì)胞生長、分化和維持生存的抑制物。PTEN抑制PIP3去磷酸化回到PIP2,使細(xì)胞內(nèi)PI(3,4,5)P維持較低水平,從而阻斷Akt及其下游分子活化[7]。PTEN發(fā)生突變或失活可使PI3K/Akt信號(hào)通路過度活化,PTEN突變生殖細(xì)胞系產(chǎn)生已知的罕見遺傳性綜合征,如考登病,以及與高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的其他癌癥包括乳腺癌、甲狀腺癌和子宮內(nèi)膜癌[8]。因此,PTEN活性的損失將導(dǎo)致永久性PI3K/Akt通路激活。另外PIK3CA編碼PI3K的催化亞基p110,而p110突變可引起PI3K激活,從而誘導(dǎo)Akt活化[9]。此外SHIP2是一種磷酸酯酶,從PIP3的5′去除磷酸而轉(zhuǎn)變?yōu)镻I(3,4)P2降解,從而阻斷Akt及其下游效應(yīng)分子的有效活化。CTMP通過與Akt蛋白結(jié)合抑制其活性從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)。

        3 PI3K/Akt信號(hào)通路在腫瘤中的表達(dá)

        PI3K信號(hào)途徑失調(diào)幾乎涉及所有人類癌癥。PIK3CA基因擴(kuò)增及獲得性基因突變在癌癥中極為普遍,且通過PI3K通路促進(jìn)信號(hào)的激活。事實(shí)上PIK3CA是人類腫瘤中最常見的突變致癌基因之一[10-12]。PTEN基因突變、缺失和表達(dá)水平降低也在人類腫瘤中經(jīng)常被觀察到[13]。PI3K在卵巢和子宮頸癌中過度表達(dá),其突變在乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胃癌中被觀察到,雖然Akt蛋白本身突變是罕見的,Carpten等[14]描述了Akt1酶也發(fā)生在人類一小部分乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中。此外激活PI3K可上調(diào)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2的表達(dá)及增加腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞在急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)和急性淋巴細(xì)胞白血病的比例[15]。有研究表明,PI3K/Akt信號(hào)通路在白血病的發(fā)生、發(fā)展中也存在過度激活,其具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)化、黏附和細(xì)胞外基質(zhì)的降解等生物學(xué)功能[16]。在大部分AML細(xì)胞中存在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路活化且對(duì)AML原始細(xì)胞的存活是必不可缺的[17]。慢性粒細(xì)胞白血病中t(9;22)(q34;q11)染色體轉(zhuǎn)位形成融合基因BCR/ABL,可持續(xù)激活PI3K/Akt信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,使凋亡受阻,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[18]。因此,可預(yù)測PI3K/Akt信號(hào)通路能作為臨床治療的靶點(diǎn)。

        4 以PI3K/Akt信號(hào)通路分子為靶點(diǎn)的腫瘤治療策略

        隨著對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路研究的深入,已取得了PI3K/Akt信號(hào)通路在細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)生中的功能。目前,靶向PI3K/Akt信號(hào)通路各節(jié)點(diǎn)的抑制劑及藥物的研究已成為熱點(diǎn),同時(shí)也為抗癌治療提供了針對(duì)性靶點(diǎn)。在前期的科研試驗(yàn)及早期臨床應(yīng)用中多種PI3K/ Akt信號(hào)途徑“關(guān)鍵點(diǎn)”的小分子抑制劑已取得明顯的應(yīng)用效果。

        4.1PI3K抑制劑PI3K抑制劑大體分為PI3K亞型特異性抑制劑、泛PI3K抑制劑和PI3K/mTOR雙重抑制劑。第1代PI3K抑制劑包括類化合物——渥曼青霉素和LY294002,其能結(jié)合所有的Ⅰ類PI3K,因此,被稱為“泛抑制劑”。第2代抑制劑的特征在于具有更大的選擇特異性[19]。有研究表明,ZSTK474聯(lián)合放療較單獨(dú)應(yīng)用ZSTK474或單獨(dú)放療效果更加顯著,且無明顯不良反應(yīng)[20]。LY294002能特異性抑制PI3K的p110亞基活性,阻斷PI3K/Ak信號(hào)通路活化,從而增加化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。這些化合物被廣泛應(yīng)用于臨床前模型。然而,由于非常差的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),其從來沒有完全被開發(fā)作為抗癌藥臨床應(yīng)用[21],多用于PI3K抑制劑的研究。此外近年來,有研究合成了一類新的PI3K抑制劑,可選擇性抑制不同亞型PI3K,從而降低了藥物不良反應(yīng),如BYL719、GDC-0032和INK1117,均能抑制p110α,還可抑制p110δ的CAL-101[22]。

        4.2Akt抑制劑Akt抑制劑通過臨床開發(fā)穩(wěn)步推進(jìn)。Akt作用于mTOR上游,預(yù)期其能更有效地降低信號(hào)傳導(dǎo),從而提高抗腫瘤作用。Akt抑制劑主要包括Akt變構(gòu)抑制劑及ATP競爭劑等。總之,Akt抑制劑是具有ATP競爭特點(diǎn)的,而該類抑制劑,如AT-1314和A-443654正處于臨床觀察中。與ATP競爭抑制劑比較,Akt變構(gòu)抑制劑更具有特異性。Akt變構(gòu)抑制劑——MK-2206在多種腫瘤細(xì)胞系的臨床前研究顯示了抗腫瘤活性,當(dāng)前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[23]。且在肝癌的研究中發(fā)現(xiàn),其可使抗血管生成治療無效或是不耐受的肝癌晚期患者有所緩解,ATP競爭催化抑制劑——GSK690693也進(jìn)入了晚期實(shí)體瘤試驗(yàn)中[24]。這2種變構(gòu)和催化的Akt抑制劑的毒性已被證明與mTOR抑制劑觀察到的不良事件包括高血糖癥、皮疹、口腔炎和胃腸道反應(yīng)類似。

        4.3mTOR抑制劑mTOR抑制劑在治療肺癌、卵巢癌、淋巴瘤時(shí)觀察到了較好的療效。目前,已開發(fā)的PI3K/ Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑有選擇抑制劑及干擾該途徑的不同組成部分的抑制劑,會(huì)產(chǎn)生不同的生物效果。第1代mTOR抑制劑,如變構(gòu)的mTORC1抑制劑——雷帕霉素和RAD001顯示出主要體內(nèi)外的抗增殖作用,從而延緩腫瘤細(xì)胞生長、繁殖,但對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果不佳,原因之一是雷帕霉素抑制mTORC1的同時(shí)反饋性提高PI3K信號(hào)活躍度,導(dǎo)致細(xì)胞存活。第2代是以mTOR激酶域的ATP結(jié)合點(diǎn)為靶點(diǎn),對(duì)mTORC1和mTORC2復(fù)合體均產(chǎn)生抑制作用,能阻斷Akt-Ser473位點(diǎn)的磷酸化,如PP242。PP242抗癌效果優(yōu)于雷帕霉素是由于PP242額外對(duì)mTORC2具有抑制效應(yīng),而這正是雷帕霉素所沒有的,但該類抑制劑不能避免反饋效應(yīng)對(duì)PI3K的影響。

        4.4PI3K/mTOR抑制劑第3代化合物包括所謂的雙PI3K/mTOR抑制劑,其被認(rèn)為具有強(qiáng)大的抗癌效應(yīng)。且不僅抑制PI3K的所有Ⅰ類亞型,同樣抑制mTORC1和mTORC2(更值得注意)。從理論上講,這種結(jié)合在整個(gè)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中作用最強(qiáng)[25]。NVPBEZ235是一種新型PI3K/mTOR雙重抑制劑,抗腫瘤作用包括感應(yīng)吞噬、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、預(yù)防和DNA修復(fù)[26]。其是最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的雙重抑制劑,現(xiàn)正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。BEZ235是新的咪唑并喹啉衍生物,在不考慮PI3KCα亞基突變的情況下BEZ235表現(xiàn)出更好的抗細(xì)胞增殖作用[27],同時(shí)還抑制體內(nèi)血管生成。OSI-027抑制AML患者原始白血病前體較雷帕霉素體外抗白血病作用有效得多[28]。PF-04691502通過使用雙PI3K/mTOR抑制劑阻斷PI3K/mTOR信號(hào)通路可抑制腸癌細(xì)胞體外及體內(nèi)異種移植物腫瘤的生長[29]。PI3K/mTOR雙重抑制劑對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的抑制作用強(qiáng)于抑制單個(gè)位點(diǎn)的作用,因此,該類藥物可產(chǎn)生更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。到目前為止,這些抑制劑與泛PI3K抑制劑的不良反應(yīng)相似包括惡心、嘔吐、腹瀉等。在細(xì)胞環(huán)境中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路各部件在細(xì)胞增殖和生存的相對(duì)貢獻(xiàn)尚有待于進(jìn)一步解決,如對(duì)PI3K/ mTOR通路信號(hào)在腫瘤細(xì)胞中作用機(jī)制的研究優(yōu)先于其在臨床有限的應(yīng)用,這些研究揭示了PI3K/mTOR通路信號(hào)抑制劑具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

        5 展望

        PI3K/Akt信號(hào)通路的過度活化在人類惡性腫瘤進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用。因此,抑制PI3K/Akt信號(hào)通路為癌癥治療提供了可能。然而,目前對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的詳細(xì)途徑的認(rèn)識(shí)非常有限,大大限制了PI3K/Akt抑制劑的抗癌功效。因此,對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路機(jī)制的研究及其阻斷劑的開發(fā)應(yīng)用是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。相信隨著PI3K/Akt信號(hào)通路分子機(jī)制的逐步明朗,將更加有利于深入理解腫瘤發(fā)生及發(fā)展的本質(zhì),為腫瘤治療提供新的方法。

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        10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.028

        A

        1009-5519(2016)12-1858-04

        (2016-01-10)

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