楊丹，魏曉紅，胡彬綜述，傅曉冬審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州646000）

人臍動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞鉀離子通道的研究進(jìn)展

楊丹，魏曉紅，胡彬綜述，傅曉冬審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州646000）

臍動(dòng)脈；鉀通道；肌，平滑，血管；綜述

臍帶是胎兒與胎盤(pán)之間溝通的生命橋梁[1]，全面了解臍血管收縮狀態(tài)時(shí)的機(jī)制和結(jié)構(gòu)改變是研究胎兒-胎盤(pán)循環(huán)血液流變學(xué)的基礎(chǔ)[2]。臍帶中1條臍靜脈與2條臍動(dòng)脈伴行，臍靜脈血含有豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)且氧含量高，而臍動(dòng)脈血含氧量低。臍血管不受自主神經(jīng)系統(tǒng)支配[3]，所以臍血管平滑肌的收縮和舒張主要取決于血源性血管活性物質(zhì)或自身產(chǎn)生的因子。

血管張力調(diào)節(jié)中最重要的是鉀離子（K+）通道，通過(guò)K+在細(xì)胞膜電位中發(fā)揮的作用，能決定電壓門(mén)控鈣離子（Ca+）通道的激活和血管收縮的程度[4]。簡(jiǎn)而言之，K+通道關(guān)閉能誘導(dǎo)膜去極化，激活電壓門(mén)控Ca+通道，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，同時(shí)伴隨著細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca+減少（肌漿網(wǎng)和線(xiàn)粒體）。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離Ca+濃度增加引起平滑肌收縮，從而使血管收縮。另一方面，K+通道的開(kāi)放導(dǎo)致膜超級(jí)化，Ca+通道關(guān)閉。Ca+移除機(jī)制即減少細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離Ca+濃度：細(xì)胞膜上Ca+-ATPase、Na+-Ca+正向交換模式將Ca+運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外，而肌漿網(wǎng)和線(xiàn)粒體Ca+-ATPase將Ca+泵回細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca+減少導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞松弛，從而使血管舒張。

有研究通過(guò)膜片鉗技術(shù)觀察到人臍動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（HUASMCs）幾種不同類(lèi)型K+通道電生理特性[5]。但是，與胎盤(pán)血管相比，至今鮮有不同類(lèi)型K+通道在臍動(dòng)脈（HUA）表達(dá)和（或）功能的中文文獻(xiàn)報(bào)道[6]?，F(xiàn)對(duì)血管中K+通道的相關(guān)知識(shí)作一綜述。

1 血管平滑肌K+通道

K+通道廣泛表達(dá)于細(xì)胞膜上，允許選擇性的K+通過(guò)細(xì)胞內(nèi)外間隔，主要參與細(xì)胞膜電位的改變、細(xì)胞興奮性和其他重要的細(xì)胞功能，比如增值和分化[7]。一個(gè)典型的K+通道是由一類(lèi)相似的或a亞基的異四聚體蛋白質(zhì)組成，包括一個(gè)保守區(qū)域組成的K+通道，即孔隙通道。有許多不同種類(lèi)的α亞基，其在跨膜區(qū)的數(shù)量是可變的。一個(gè)現(xiàn)有的K+分類(lèi)方法就是基于在跨膜區(qū)α亞基數(shù)量的多少進(jìn)行分類(lèi)的。

許多K+通道在血管平滑肌細(xì)胞中都有表達(dá)[4]。其中，大電導(dǎo)鈣離子敏感性鉀離子通道（BKCa）和電壓依賴(lài)性K+（Kv）通道在許多血管床的表達(dá)和功能已得到證實(shí)[4]。血管功能在生理學(xué)方面的研究表明，這些通道主要參與血管直徑和血壓的調(diào)節(jié)。這些是通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，例如肌源性反應(yīng)、血管內(nèi)皮因子引起血管舒張等。其他K+通道家族成員KIR、KATP和K2P（TALK2、TASK1、TASK2、TRAAK、TREK1、TREK2）在不同血管平滑肌的表達(dá)和功能也已經(jīng)得到證實(shí)[4，8]。研究發(fā)現(xiàn)，SKCa和IKCa通常在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)較多，而在血管平滑肌細(xì)胞呈低水平表達(dá)[9]。

2 人臍動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞K+通道

利用膜片鉗技術(shù)可以記錄通過(guò)生物膜的一個(gè)或多個(gè)離子通道電流[10]。在人臍動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，通過(guò)測(cè)量不同膜電位時(shí)K+通道的活性，發(fā)現(xiàn)K+通道的2個(gè)基本特性：即K+通道電壓依賴(lài)性的開(kāi)放率和電導(dǎo)值的一致性。開(kāi)放率是離子通道在一時(shí)間段保持開(kāi)放的狀態(tài)，可以衡量離子通道的活性。電導(dǎo)值也稱(chēng)斜率電導(dǎo)，即為單通道電流振幅與跨膜電位值之間的線(xiàn)性關(guān)系，也被稱(chēng)為電流-電壓（IV）值。K+通道開(kāi)放時(shí)呈現(xiàn)出不同的電流幅值，表明存在不同的離子電導(dǎo)[11]。

3 Ca+敏感性K+（Kca）通道

有文獻(xiàn)表明，K+通道可能參與維持著人臍動(dòng)脈的收縮狀態(tài)[2]。例如，K+通道阻滯劑四乙基胺（TEA，5 mmol/L）誘導(dǎo)自然狀態(tài)下的人臍動(dòng)脈環(huán)收縮，而B(niǎo)Kca通道激活劑根皮素（50 μmol/L）誘導(dǎo)舒張，表明K+通道參與了人臍動(dòng)脈血管張力的基本調(diào)節(jié)[5]。此外，引起預(yù)收縮臍動(dòng)脈環(huán)舒張的物質(zhì)還有一氧化氮（NO）[12]、睪酮[13]、左西孟旦[14]。所以，BKCa通道通過(guò)內(nèi)源性和外源性物質(zhì)誘導(dǎo)可能參與了血管的舒張。Lovren等[12]支持這些研究結(jié)果，證明了NO激活BKCa通道是通過(guò)一個(gè)單通道水平的機(jī)制，最有可能是通過(guò)蛋白激酶G（PKG）激活的途徑。但有一些關(guān)于人臍動(dòng)脈K+通道功能作用的推論尚存在爭(zhēng)議，因?yàn)樗麄內(nèi)〉玫慕Y(jié)果是通過(guò)TEA獲得的，而TEA不是BKCa通道的選擇性阻滯劑。但是，從分離的HUASM Cs獲得的電生理數(shù)據(jù)支持從完整組織獲得的推論。在+60 mV條件下測(cè)量，1 mmol/L的TEA能抑制71%的電流，200 nmol/L Ibtx能抑制65%的電流[5]，500 nmol/L蕈青霉素能抑制85%的電流[10]，這些阻滯劑均能使電流減少，同時(shí)也表明了超過(guò)一半的總電流是由BKCa通道所攜帶的。類(lèi)似的結(jié)果也從臍動(dòng)脈分離培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞中觀察到，而B(niǎo)KCa通道和Kv通道是宏觀K+電流的主要參與者。通過(guò)使用選擇性阻滯劑蕈青霉素證實(shí)了BKCa通道相關(guān)特性[10]。在HUASMCs中研究者也發(fā)現(xiàn)了BKCa通道在其他組織顯示的所有典型的生物物理學(xué)特性，比如由于膜去極化和細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度增加形成了對(duì)K+的高選擇性和增加BKCa通道的開(kāi)放概率（Po）[5]。在胎盤(pán)血管中，BKCa通道的表達(dá)和功能也通過(guò)電生理技術(shù)、反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和蛋白質(zhì)印跡（Westem blotting）[15]得到證實(shí)，和HUA中類(lèi)似，這些通道似乎參與了NO誘發(fā)血管舒張[16]和拮抗劑誘發(fā)胎盤(pán)血管收縮[15]。小電導(dǎo)Ca+敏感性K+通道（SKCa）似乎在HUA中有表達(dá)和功能，盡管到目前為止沒(méi)有足夠的證據(jù)證明其在HUA的準(zhǔn)確定位（平滑肌細(xì)胞或者內(nèi)皮細(xì)胞）。Radenkovic等[17]表明，SKCa選擇性的阻斷劑蜂毒明肽（2 μmol/L）在HUA環(huán)實(shí)驗(yàn)中，觀察到能增加緩激肽的最大收縮反應(yīng)。因此，猜測(cè)SKCa在HUA中似乎有表達(dá)功能。而關(guān)于中電導(dǎo)Ca+敏感性K+通道（IKCa）在HUA中的表達(dá)和功能，研究人員找到相關(guān)文獻(xiàn)較少。但SKCa和IKca均在胎盤(pán)血管中表達(dá)已得到證實(shí)[18]。

4 Kv通道

在HUA中，Kv通道在血管的基礎(chǔ)收縮中似乎沒(méi)有起決定性作用，因?yàn)镵v通道的阻滯劑4-氨基吡啶（4-AP，5 mmol/L）對(duì)離體靜止?fàn)顟B(tài)下的臍動(dòng)脈環(huán)沒(méi)有明顯作用[5]。但是，預(yù)收縮的臍動(dòng)脈環(huán)被NO[12]、睪酮[13]、左西孟旦[14]誘導(dǎo)舒張后，能被4-AP部分阻滯。這些結(jié)果表明，Kv通道和BKCa通道一起參與了血管的舒張機(jī)制。從酶分離的單個(gè)HUASMCs中獲得的電生理數(shù)據(jù)表明，5 mmol/L 4-AP阻滯了部分全細(xì)胞K+電流[5]。這些結(jié)果表明，Kv通道家族成員對(duì)阻滯劑敏感，且沒(méi)有失活。從HUA培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞獲得類(lèi)似研究結(jié)果的也有報(bào)道[19]。在胎盤(pán)血管中，Kv通道的幾個(gè)亞型已被證實(shí)，如Kv1、Kv2、Kv5、Kv7[20]、Kv9家族等。Kv3也有可能存在，但現(xiàn)存證據(jù)仍不完整[21]。此外，通過(guò)膜片鉗技術(shù)從胎兒胎盤(pán)外周動(dòng)脈分離的平滑肌細(xì)胞證實(shí)Kv通道對(duì)4-AP敏感[22]。在對(duì)4-AP敏感的Kv通道血管床中，能調(diào)節(jié)拮抗劑誘導(dǎo)的反應(yīng)[15]和部分調(diào)節(jié)組織對(duì)缺氧的應(yīng)答反應(yīng)[22]。

5 ATP敏感性K+（KATP）通道

目前，尚無(wú)關(guān)于人臍動(dòng)脈環(huán)中KATP通道參與收縮/舒張的相關(guān)報(bào)道。KATP阻滯劑格列苯脲（Gly，1 μmol/L）在臍動(dòng)脈環(huán)實(shí)驗(yàn)中對(duì)緩激肽[17]或5-羥色胺（5-HT）誘導(dǎo)臍動(dòng)脈收縮峰值時(shí)沒(méi)有作用[23]。此外，Gly（10 μmol/L）不能改變NO或左西孟旦誘導(dǎo)的舒張作用，從而排除了KATP參與HUA收縮和舒張的機(jī)制。在原代培養(yǎng)的HUASMCs中也探索了KATP通道，有文獻(xiàn)指出KATP通道沒(méi)有參與總的K+電流（+60 mV測(cè)量），因?yàn)镚ly對(duì)其毫無(wú)作用[19]。還有研究通過(guò)免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明KATP蛋白的存在[24]，接著通過(guò)控制離子和電壓（等K+濃度和0 mV）測(cè)量全細(xì)胞電流，觀察到實(shí)際上沒(méi)有動(dòng)力攜帶任何K+電流。和研究人員所分析的HUA不同，在胎盤(pán)血管中KATP通道存在且有功能。在胎盤(pán)血管床中，通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)（RTPCR和Western blotting）已經(jīng)證明KATP通道亞單元孔道KIR6.1的存在[15]。此外，相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，吡那地爾和克羅卡林這2種藥物能增加KATP通道的活性，能使預(yù)收縮的絨毛膜板動(dòng)靜脈舒張[25]。

6 內(nèi)向整流K+電流（KIR）

KIR通道阻滯劑（500 μmol/L Ba2+）誘導(dǎo)自然狀態(tài)下的臍動(dòng)脈環(huán)收縮，表明這些通道參與了臍動(dòng)脈基本收縮狀態(tài)的維持。另一方面，Ba2+（3 μmol/L）對(duì)正常妊娠臍動(dòng)脈環(huán)緩激肽收縮峰值無(wú)影響，表明這些通道沒(méi)有參與該種機(jī)制[17]。然而，Ba2+能增加妊娠期糖尿病患者臍動(dòng)脈環(huán)中緩激肽誘導(dǎo)能力，顯示不同K+通道在病理狀態(tài)下可能會(huì)改變的相對(duì)重要性[17]。

7 K2 P離子通道

盡管K2P離子通道在不同的血管中有表達(dá)，但仍沒(méi)有明確的證據(jù)證明該通道存在于HUA，因?yàn)镵2P離子通道沒(méi)有特異性阻滯劑，這使得發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證其的存在變得很困難。但是在HUASMCs可檢測(cè)到TRAAK mRNA和TREK1 mRNA，和在HUA中發(fā)現(xiàn)的類(lèi)似，也有初步證據(jù)表明，K2P通道可能存在于胎盤(pán)血管中。Wareing等[15]報(bào)道在絨毛膜板動(dòng)脈檢測(cè)到TREK1 mRNA，但他們也表示需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

8 K+通道與妊娠相關(guān)性疾病的關(guān)系

眾所周知，BKCa和Kv通道在幾個(gè)病理狀態(tài)下出現(xiàn)表達(dá)、功能、調(diào)節(jié)的改變，從而使血管出現(xiàn)功能障礙。有相關(guān)研究的是高血壓、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化[26]。關(guān)于妊娠相關(guān)疾病的研究，研究者發(fā)現(xiàn)K+通道與子癇前期、妊娠期糖尿病和胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)聯(lián)。這些文獻(xiàn)大多數(shù)集中于胎盤(pán)[27]、胎兒胎盤(pán)血管[28]、產(chǎn)婦子宮血管[29]的研究，而關(guān)于臍帶血管的知識(shí)相對(duì)較少，盡管其在形態(tài)學(xué)特征和血流參數(shù)方面被認(rèn)為是有病理改變的[30-31]。有文獻(xiàn)顯示，來(lái)自妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓綜合征HUA中BKCa的作用都有明顯改變[23]。過(guò)去幾年中有文獻(xiàn)表明，胎兒環(huán)境可以確定成人心血管疾病的表現(xiàn)，因此，研究學(xué)者需要更多關(guān)于人臍帶血管的調(diào)查研究來(lái)進(jìn)一步完善人類(lèi)在這一領(lǐng)域的健康知識(shí)[32]。

9 小結(jié)

目前，關(guān)于K+通道在HUASMCs的表達(dá)和功能的中文文獻(xiàn)很少見(jiàn)。而關(guān)于BKCa通道和Kv通道的亞型在HUA的表達(dá)和功能在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)逐一被證實(shí)。K+通道有決定膜電位的作用，是一個(gè)重要的細(xì)胞控制點(diǎn)，其參與血管收縮狀態(tài)的調(diào)節(jié)，最終決定著血管的直徑。關(guān)于其他K+通道的表達(dá)和功能，知道SKCa、K2P、KIR、KATP在HUASMCs中有表達(dá)，而IKCa不管是在單通道水平還是在完整組織中都鮮有足夠證據(jù)證明該通道在HUA中的表達(dá)和功能。因此，需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步明確幾種類(lèi)型的K+通道在HUA中的表達(dá)和（或）功能作用。而且，這些通道的異常表達(dá)和功能可能與妊娠相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，所以理解這些疾病的病因、設(shè)計(jì)新的藥理對(duì)母嬰的健康是非常重要的。

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為切實(shí)提升新聞攝影質(zhì)量，在運(yùn)用攝影技巧及藝術(shù)手法時(shí)需善用攝影設(shè)備中的閃光燈，以有效改善拍攝畫(huà)面過(guò)度曝光等問(wèn)題。同時(shí)，在閃光燈調(diào)節(jié)過(guò)程中，也可采用增設(shè)反光板等方式，使光源能夠借助反光板及天花板反射形成漫反射效應(yīng)，有效改善光源不充分或光照不均勻?qū)π侣剶z影作品質(zhì)量造成的不良影響。具體來(lái)說(shuō)，如果在攝影空間較小、距離拍攝物體較近的情況下，可將閃光燈調(diào)整至90度，利用周?chē)鷫Ρ诩疤旎ò宓姆垂猓古臄z物體能夠得到均勻的打光，提升拍攝作品總體質(zhì)量。

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