肖 雄，王瑋琦，2，田 雯，2，李小強*

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，西安 710032)

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·綜述·

內(nèi)毒素血癥致心功能障礙發(fā)病機制的研究進展

肖 雄1，王瑋琦1，2，田 雯1，2，李小強1*

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，西安 710032)

目的 對內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的發(fā)病機制進行綜述，為內(nèi)毒素血癥相關(guān)研究提供參考。方法 查閱國內(nèi)外有關(guān)內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的文獻，總結(jié)已有的研究成果與進展。結(jié)果 內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的發(fā)病機制可能有Toll樣受體的異常表達、體內(nèi)NO含量的增加、促炎癥性因子的過度釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞內(nèi)能量代謝異常、腺苷受體活性降低、心肌細胞凋亡以及心肌細胞內(nèi)鈣離子攝取能力降低等幾個方面。結(jié)論 內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的發(fā)病機制有待進一步闡釋，深入研究將有助于相關(guān)疾病的治療。

心功能障礙；內(nèi)毒素血癥；致病機制

A.stract:Objective To summarize the mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction， and to provide a reference for the further research. Methods Articles about endotoxemia-induced cardiac dysfunction were summarized. Results The expression of the Toll-like receptors protein，the increase of NO，the delivery of pro-inflammatory cytokines，oxidative stress reaction， abnormal intracellular energy， the decrease of adenosine receptors，myocardial apoptosis and the ability of intake myocardial intracellular calcium decrease were involved in the mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction. Conclusion The mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction is not yet definite，which needs to be explored more effectively.

內(nèi)毒素血癥(Endotoxemia)是由血中細菌或病灶內(nèi)細菌釋放出大量內(nèi)毒素至血液或向血液中輸入大量內(nèi)毒素污染的液體而引起的一種病理表現(xiàn)，大約有9%的內(nèi)毒素血癥患者會發(fā)生多器官功能衰竭等癥狀，全球的內(nèi)毒素血癥發(fā)生率以每年1.5%的速度增長[1-2]。

心血管系統(tǒng)經(jīng)受到內(nèi)毒素血癥的侵襲會導(dǎo)致功能障礙。1951年Waisbren B A發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素血癥能造成心功能障礙[3]。隨后Parrillo A等[4]發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)毒素血癥造成的心功能障礙會引起70%～90%的病死率。超聲觀察內(nèi)毒素血癥患者心室，發(fā)現(xiàn)左心室的收縮和舒張功能有所損傷。在感染并發(fā)內(nèi)毒素血癥的研究中，無論從細胞水平、離體心臟水平以及整體動物模型實驗都顯示，這種病變會造成心肌收縮力減小和心肌細胞的依從性降低，這些是引起心功能障礙的主要因素。本文從以下幾方面對內(nèi)毒素血癥致心功能障礙機制的研究進展進行綜述。

1 Toll樣受體的異常表達

內(nèi)毒素血癥發(fā)生時，Toll樣受體信號(Toll-like receptors)活化，Toll樣受體蛋白異常表達，引起心功能障礙。迄今為止,共發(fā)現(xiàn)有9種Toll樣受體，其中Toll樣受體2，4和6表達于人類心臟。Toll樣受體蛋白在內(nèi)毒素血癥的實驗?zāi)Ｐ秃蛢?nèi)毒素血癥患者中表達量增多。當(dāng)細胞受到細菌產(chǎn)物內(nèi)毒素的侵害時，Toll樣受體的活化可以誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素-1β和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NOD)所包含的多蛋白復(fù)合物，對受傷害的細胞產(chǎn)生應(yīng)答。

Toll樣受體4是心臟及血管細胞膜上革蘭氏陰性菌外膜組成成分脂多糖的近端受體，其下端激活蛋白包括p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、氨基末端激酶(JNK)和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)等。Toll樣受體4基因缺失的小鼠對于內(nèi)毒素具有天然的耐受性[5]，人工敲除Toll樣受體4基因也使正常小鼠對內(nèi)毒素產(chǎn)生抵抗[6]，說明Toll樣受體4對于機體識別內(nèi)毒素有重要作用。同時，當(dāng)內(nèi)毒素血癥發(fā)生時，內(nèi)毒素通過介導(dǎo)Toll樣受體4亞型[7]和內(nèi)毒素受體抗體[8]誘發(fā)器官功能障礙，活化Toll樣受體4，Toll樣受體蛋白表達增加，作用在巨噬細胞和中性粒細胞，引發(fā)后續(xù)的組織損傷[9]。

2 體內(nèi)一氧化氮含量增加

一氧化氮(NO)在心血管系統(tǒng)中具有很強的生物效應(yīng)[10]。一氧化氮合酶(NOS)在內(nèi)毒素血癥中表達增加，促使NO的產(chǎn)生增多。一氧化氮合酶有3種亞型：nNOS、eNOS和iNOS。iNOS的感應(yīng)和NO的過量產(chǎn)生會對心肌細胞的收縮功能產(chǎn)生不利影響[11-12]。部分體外實驗也證實了內(nèi)毒素血癥誘導(dǎo)的心肌抑制能被NOS抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑所逆轉(zhuǎn)，比如N-甲基-L-精氨酸和亞甲基藍。NOS基因敲除小鼠注射脂多糖后，心臟功能可以被保留[13]。對內(nèi)毒素血癥患者應(yīng)用亞甲基藍，能提高動脈壓、心搏量、左心室搏出功能并減少強心劑的使用[14]?？梢?，NOS在內(nèi)毒素血癥引起的心功能障礙中發(fā)揮著重要作用。

NO含量增加導(dǎo)致心功能障礙的原因可能是由于NO的次級產(chǎn)物過氧硝酸鹽和脂類、DNA、蛋白質(zhì)之間的相互作用產(chǎn)生了細胞毒性[15]。在心臟灌注模型實驗中，過氧硝酸鹽的浸潤常常會導(dǎo)致一種延遲性的、不可逆的心臟抑制[16]；在缺血再灌注損傷中，內(nèi)源性的過氧硝酸鹽會導(dǎo)致心肌頓抑[17-18]；由細胞因子誘導(dǎo)的心肌收縮功能障礙的模型中，消除過氧硝酸鹽能改善心肌工作能力；在休克和內(nèi)毒素實驗中，改變過氧硝酸鹽的構(gòu)型能使心臟的收縮性恢復(fù)[19]。以上研究結(jié)果均說明NO的次級產(chǎn)物過氧硝酸鹽與內(nèi)毒素血癥所致心功能障礙有著密切的關(guān)系。

3 促炎細胞因子的過度釋放

研究表明，促炎癥性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細胞介素-1β(IL-1β)的過度釋放可能是內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致心功能障礙的主要原因[20]。血漿中TNF-α的水平與內(nèi)毒素血癥引起休克的嚴(yán)重程度相關(guān)，可以通過減少或抑制促炎癥因子的合成來減輕內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致的心功能障礙。TNF-α作為炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生[21]，TNF-α對于伴有左心室射血分?jǐn)?shù)減少的內(nèi)毒素血癥休克患者的血液動力學(xué)異常有再生作用[22]。在兔心室肌細胞的體外實驗中發(fā)現(xiàn)，直接將心肌細胞暴露于TNF-α?xí)辜毎氖湛s性降低，原因可能是TNF-α參與心肌細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的變化從而降低了肌絲的反應(yīng)性[23]。IL-1β由單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、星型膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞合成，在發(fā)生內(nèi)毒素血癥時，血清中的IL-1β異常升高[24]。研究表明，IL-1β在活化的巨噬細胞中有抑制心肌活性的作用[25-26]。IL-1β和TNF-α均能引起血壓降低和休克，導(dǎo)致濃度依賴型的心肌細胞收縮性抑制，這2種因子有可能通過協(xié)同作用引起與內(nèi)毒素血癥有關(guān)聯(lián)的心肌抑制[27]。

Tao F等[28]研究發(fā)現(xiàn)，重癥內(nèi)毒素血癥患者的血清中可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)表達水平與心功能障礙的嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性，以往研究中通過LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥小鼠休克模型，外周中心粒細胞表面sTREM-1水平升高，通過阻斷sTREM-1可以起到保護內(nèi)毒素血癥休克小鼠的作用，而作為上游的受體蛋白，sTREM-1表達的增加會導(dǎo)致促炎癥因子TNF-α和IL-1β的合成，這一結(jié)論間接說明了促炎細胞因子過度釋放導(dǎo)致心功能障礙的可能性。

4 氧化應(yīng)激反應(yīng)異常激活

Zimmet J M等[29]研究發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidases)和線粒體的氧化磷酸化都生成具有生物活性的氧化物——活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，ROS的代謝異常在心衰、糖尿病、高血壓和動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)病機制中都發(fā)揮著重要作用[30-31]。Khadour F H等[32]的實驗證實，內(nèi)毒素能在心肌細胞中誘導(dǎo)超氧化物的產(chǎn)生。另外，在內(nèi)毒素血癥動物的心肌細胞中，部分超氧化物來源于單核細胞的活化，而在單核細胞中超氧化物的來源主要是NADP與NADPH氧化酶。Turdi S等[33]研究發(fā)現(xiàn)，心臟特異性的過氧化氫酶通過細胞的自噬途徑和抑制氧化應(yīng)激減弱了LPS誘導(dǎo)的心肌功能障礙，明確了ROS信號通路在LPS誘導(dǎo)的心功能障礙中具有重要作用。NADPH氧化酶可能通過促炎性細胞因子TNF-α的表達參與心肌抑制的病理過程[34]。

5 細胞內(nèi)能量的異常代謝

線粒體(mitochondrion)通過產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)為多種代謝途徑提高能量。線粒體產(chǎn)生ATP的機制被稱為氧化磷酸化作用。已有研究表明，內(nèi)毒素血癥患者的組織損傷和多器官損傷與細胞內(nèi)線粒體的功能紊亂有密不可分的聯(lián)系[35]。

NO、TNF-α和IL-1β能抑制氧化磷酸化的過程。內(nèi)毒素血癥中，超氧化物和NO的增多與線粒體內(nèi)抗氧化物的缺失都會減弱氧化磷酸化作用[36]，這種過程被稱為細胞病理性缺氧，而這種細胞缺氧病變可能會導(dǎo)致氧化磷酸化的解偶聯(lián)和ATP產(chǎn)物的減少。因此，在內(nèi)毒素血癥中，心肌細胞能量產(chǎn)生系統(tǒng)的損傷會導(dǎo)致心肌抑制以及增加細胞死亡的風(fēng)險。內(nèi)毒素血癥時，TNF-α受體激活線粒體凋亡信號，在線粒體損傷初期，線粒體磷脂雙分子層膜的滲透性改變，呈持久的高通透性狀態(tài)，一些離子內(nèi)流，使得線粒體膜電位異常，引起膜破裂，最終導(dǎo)致線粒體凋亡，造成心肌細胞能量供應(yīng)不足，進而導(dǎo)致心肌細胞缺失，引起心功能障礙[37]。

6 腺苷受體活性降低

心肌細胞對于炎癥和免疫反應(yīng)具有耐受性，而這種耐受性可能與腺苷及其受體(adenosine receptors)敏感性有關(guān)[38-39]。組織中腺苷含量高低與炎癥有關(guān)，腺苷能通過與一個或多個受體作用對機體產(chǎn)生快速的、長效的有利作用，這種有利影響可抑制炎癥和免疫反應(yīng)的發(fā)生。有報道表明，在齒科動物實驗中，腺苷能產(chǎn)生一種保護機制對抗因LPS誘導(dǎo)的炎癥和死亡[40]。內(nèi)源性的腺苷能減少TNF-α的水平，治療白血球減少癥。相反，外源性腺苷則不能改變由LPS誘導(dǎo)的小鼠死亡和并發(fā)的炎癥[41]。腺苷受體有4種亞型：A1、A2A、A2B和A3，其中腺苷A2A受體可能是抗炎的最佳潛力受體[42]。在內(nèi)毒素血癥時，腺苷A2A受體的活性增強能減輕終末器官的損傷[43]。R Ray課題組應(yīng)用腺苷A2A受體基因敲除小鼠與野生型小鼠對內(nèi)源性腺苷A2A受體能否有效改善LPS誘導(dǎo)的心肌和全身性的炎癥開展了研究[44]，結(jié)果顯示，腺苷A2A受體具有心臟保護作用，能有效地控制LPS誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥所致的炎癥病情，同時缺失腺苷A2A受體會加劇炎癥引起的心臟損傷[44]。然而，對于利用腺苷受體抗炎以治療內(nèi)毒素血癥的可能性仍具有爭議，因為其抗炎機制尚不清楚。

7 心肌細胞凋亡

心肌細胞凋亡是內(nèi)毒素血癥致心肌功能障礙的重要病理機制。心肌細胞凋亡由外源性通路和內(nèi)源性通路介導(dǎo)。外源性凋亡通路通過TNF-α及其受體，或促凋亡因子p53激活[45]；內(nèi)源性凋亡通路則通過線粒體損傷介導(dǎo)，激活凋亡基因Bcl-2家族[46]。Laeche J等[47]研究顯示，線粒體膜通透性改變會引起細胞凋亡，是導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥致心肌功能障礙的重要成因。同時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也是調(diào)節(jié)細胞凋亡的重要環(huán)節(jié)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時(ERS)，通過激活相關(guān)信號通路對細胞進行保護。此外，Caspase家族也參與細胞凋亡過程。新的研究表明，皮質(zhì)抑制素(cortistatin，CST)可以抑制ERS過程，降低Caspase-3水平從而減少心肌細胞的凋亡，外部表現(xiàn)為對抗內(nèi)毒素作用，改善內(nèi)毒素血癥引起的炎癥細胞浸潤的病理改變。由此說明，心肌細胞的凋亡是內(nèi)毒素血癥引起心功能障礙的重要原因之一。

8 其他可能的機制

嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥和敗血性休克與細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)的變化有關(guān)，通常伴隨著收縮期細胞內(nèi)鈣離子濃度的減少和心肌收縮的減弱[48]。Wu L L等[49]采用盲腸結(jié)扎穿刺術(shù)誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥動物模型進行實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥末期動物心肌細胞肌漿網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum，SR)對ATP依賴的鈣離子攝取率降低了46%。在SR中，Ca2+-ATP酶和受磷蛋白(PL)能控制Ca2+重新攝取到SR中，環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶能使PL磷酸化以及激動SR中的Ca2+-ATP酶，這暗示著在內(nèi)毒素血癥末期心肌功能損傷中，SR蛋白磷酸化作用的缺失[49]。

β腎上腺素受體是介導(dǎo)兒茶酚胺作用的一類G-蛋白耦聯(lián)受體。骨骼肌、肝臟的血管平滑肌以及心臟以β受體為主。在心臟中，β受體對心肌收縮和舒張起到重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，給大鼠注射一定劑量的內(nèi)毒素會導(dǎo)致β腎上腺素受體的密度減少[50]。發(fā)生嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥時，心肌細胞對β受體介導(dǎo)的兒茶酚胺的敏感性降低，會導(dǎo)致更加嚴(yán)重的病情發(fā)生[51]。

9 結(jié)語

內(nèi)毒素血癥致心功能障礙有多種因素，本文簡要綜述了Toll樣受體蛋白的表達、體內(nèi)NO含量的增加、促炎癥性因子過度釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細胞內(nèi)能量代謝異常、腺苷受體活性降低以及心肌細胞凋亡等可能的致病機制。除上述機制外，可能還有其他因素參與內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的病理過程，深入研究內(nèi)毒素血癥的病理生理過程對有效治療內(nèi)毒素血癥具有重要的意義。

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Research progress of pathogenesis in endotoxemia-induced cardiac dysfunction

XIAO Xiong1，WANG Weiqi1，2，TIAN Wen1，2，LI Xiaoqiang1*

(1.Department of Pharmacology， School of Pharmacy，the Fourth Military Medical University， Xi′an 710032，China；2.Cadet Brigade，the Fourth Military Medical University，Xi′an 710032，China)

cardiac dysfunction；endotoxemia；pathogenesis

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.06.030

R972

A

1004-2407(2016)06-0647-04

2016-02-18)