卜文靜，許尤琪

(南京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院/江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

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綜述

中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移機制的研究進展

卜文靜，許尤琪

(南京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院/江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

胃癌；侵襲轉(zhuǎn)移；中醫(yī)藥抗癌機制

胃癌為全球高發(fā)腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展的機制較為復雜，涉及多個靶點、多個環(huán)節(jié)的綜合作用，而導致胃癌患者最終死亡的一個重要的原因就是腫瘤轉(zhuǎn)移[1]，即部分惡性腫瘤細胞脫離原發(fā)病灶, 通過血液循環(huán)或淋巴循環(huán)等各種渠道，散播到機體的其他部位繼續(xù)生長，形成同樣性質(zhì)的新病灶[2]。中醫(yī)通過辨證論治，可參與多個環(huán)節(jié)干預胃癌的轉(zhuǎn)移，在抗胃癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著不可替代的作用。中醫(yī)藥干預胃癌轉(zhuǎn)移的臨床及實驗研究方面也取得了不少成果，現(xiàn)對其干預機制進展綜述如下。

1　調(diào)節(jié)黏附分子

現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，胃癌轉(zhuǎn)移的過程中黏附分子起著不可替代的作用。其中一些黏附分子的低表達可使腫瘤細胞之間或基質(zhì)細胞與腫瘤細胞間的附著減弱,腫瘤細胞更易脫離原本位置，隨著血液進行播散；而另一些黏附分子高表達，使在血液中播散的腫瘤細胞與其他部位的膠原蛋白、血管內(nèi)皮纖維蛋白等相結合，而與血管內(nèi)皮相黏附，完成寄宿并且生長。相關研究表明上皮細胞鈣黏蛋白的低表達以及整合素β1、CD44 分子的高表達與胃癌的浸潤和轉(zhuǎn)移有密切的聯(lián)系[3]。中醫(yī)藥在此領域的研究也取得了不俗的進展。張元清等[4]通過實驗研究證實健脾養(yǎng)胃方對人胃癌細胞SCG7901侵襲有抑制作用，且成劑量依賴性，其機制與下調(diào)CD44v6 mRNA的表達有關，其降低細胞黏附力為抑制胃癌細侵襲胞轉(zhuǎn)移的作用機制之一。顏延鳳等[5]研究證實胃安寧顆粒除能明顯抑制胃癌原位癌的生長，減少轉(zhuǎn)移灶，其機制與上調(diào)E-cad表達水平、下調(diào)ICAM-1及CD44的表達水平有關。

2　干預血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

VEGF家族是目前了解的參與腫瘤血管、淋巴管生成的重要介導因子, 它可以促進內(nèi)皮細胞增殖，血管滲漏，還能特異性誘導生成淋巴管。這些變化在腫瘤的轉(zhuǎn)移中均起著不可替代的作用。目前已有不少研究發(fā)現(xiàn)VEGF家族成員與胃癌的進展和轉(zhuǎn)移有密切關系。進一步研究發(fā)現(xiàn)，其家族中VEGF-A的表達與淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有關，而VEGF-C表達更傾向于血行播散的發(fā)生[6]。中醫(yī)藥能通過對VEGF家族成員的調(diào)控，參與抑制胃癌新生血管、淋巴管的形成過程，從而抗胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移。張卿等[7]研究證實活血健脾解毒方在晚期胃癌治療中有一定的作用，其機制與抑制VEGF的表達，抑制腫瘤血管生成有關。龐斌等[8]觀察消痰散結方對裸鼠MKN-45人胃癌組織中血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)及血管內(nèi)皮生長因子受體3(VEGFR-3)的表達，發(fā)現(xiàn)消痰散結方通過調(diào)控淋巴管生長因子VEGF-C及其受體VEGFR-3蛋白和mRNA的表達，起到防治胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的目的。舒鵬等[9]通過參芪健胃湯聯(lián)合FOLFOX2方案的臨床研究表明，中藥復方參芪健胃湯能抑制中晚期胃癌患者血清VEGF-A的水平，通過抗腫瘤血管生成作用抑制胃癌的轉(zhuǎn)移的同時，還能改善化療患者的生活質(zhì)量。

3　調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)

MMPs是一個龐大的蛋白溶解酶家族。其對細胞外基質(zhì)的降解作用為胃癌細胞穿越基底膜，為侵襲其他組織、器官創(chuàng)造了條件，除此以外，其還參與了促進腫瘤血管的生成。目前已有研究表明，Wnt信號通路途徑被激活后，可上調(diào)胃癌細胞株中MMP-9和MMP-2的表達，為胃癌細胞的擴散、浸潤、侵襲、遷移等過程均提供了有利的必要條件[10]。有研究認為MMP-2表達在胃癌細胞中異質(zhì)性增強,且在胃癌浸潤性生長及淋巴結轉(zhuǎn)移中尤為顯著，高增殖活性的胃癌細胞分泌MMP-9的能力強，而MMP-9的表達與胃癌的浸潤深度、分化程度及淋巴結轉(zhuǎn)移均密切相關[11]。潘傳芳等[12]觀察中藥復方胃腸安方對人胃癌裸鼠原位移植瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用的影響，發(fā)現(xiàn)胃腸安方具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤轉(zhuǎn)移作用，其機制與抑制MMP-9蛋白表達及上調(diào)TIMP-1、TIMP-2蛋白表達相關。奚勝艷等[13]研究發(fā)現(xiàn)紅花提取物能顯著降低人胃癌裸鼠皮下移植瘤MMP-9及MMP-9 mRNA表達，阻礙內(nèi)皮細胞的遷徙，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

4　調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)

進入循環(huán)的腫瘤細胞只有逃逸機體免疫及體液免疫的殺傷，才能最終形成轉(zhuǎn)移瘤病灶。在局部組織中，腫瘤細胞要逃逸免疫系統(tǒng)的排斥作用，需通過特殊生長因子如TGFβ和EGFR等參與信號傳遞，在腫瘤周邊形成一種特定的免疫環(huán)境。有研究表明，EGFR能激活并結合EGF，促進腫瘤細胞分裂增殖，調(diào)節(jié)腫瘤細胞合成和分泌VEGF、堿性成纖維細胞因子(bFGF)及白細胞介素-8(IL-8)等促血管生成因子，為腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件[14]。莊銘鍇[15]通過細胞劃痕實驗和transwell小室法來檢測黃芩素對人胃癌細胞株AGS體外遷移、侵襲能力的影響，證明黃芩素可下調(diào)TGF-β/smad4信號通路來抑制AGS細胞的遷移、侵襲能力。李榮輝等[16]研究發(fā)現(xiàn)樹舌多糖能通過下調(diào)胃癌MGC-803細胞的EGFR的表達，從而影響信號轉(zhuǎn)導通路的上游激酶，阻斷腫瘤增殖信息傳遞，來抑制腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移運動。

5　調(diào)節(jié)癌基因與抑癌基因

胃癌的轉(zhuǎn)移機制還涉及多基因異常的積累和一系列遺傳學改變，包括癌基因的激活和/或抑癌基因的失活，此為腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的根本原因之一。胃癌轉(zhuǎn)移中，目前研究較多的有Bcl-2、HER-2、Survivin等原癌基因及P53、BAX等抑癌基因。李勇等[15]研究復方烏梅丸對人胃癌細胞SGC-7901的影響，發(fā)現(xiàn)烏梅丸能夠抑制人胃癌SGC-7901細胞的生長及增殖，其機制可能與下調(diào)凋亡抑制基因Survivin蛋白的基因表達有關。P53基因是目前研究最廣、最深的抑癌基因，在胃癌中突變率也最高。楊旭東等[18]觀察白毛藤對人胃癌BGC-823細胞增殖和凋亡的影響，結果表明白毛藤抑制人胃癌細胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，促進凋亡，其機制可能與激活抑癌基因P53、抑制癌基因bcl-xl表達有關。

6　對端粒酶的影響

端粒為真核細胞染色體末端的特殊結構, 即DNA多個重復序列[19]。正常細胞有絲分裂正常進行，端粒長度會隨有絲分裂逐漸縮短，而最終衰亡。端粒酶為一種由RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，能以自身RNA為模板，合成端粒DNA并添加到其末端。一些癌細胞在一定的作用機制下，激活端粒酶的表達，使染色體端粒始終維持在一定的長度，而不隨細胞分裂而逐漸縮短。端粒酶在大多數(shù)胃癌組織中處于活化狀態(tài)，其表達在胃癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起到不可替代的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中，人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄(hTERT)的表達水平明顯高于正常胃黏膜，提示hTERT與胃癌的癌前病變及發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移有關，是其生物學標志之一[20]。王亞明等[21]研究證明丹參酮Ⅱa能夠誘導人胃癌細胞凋亡，其發(fā)揮抗胃癌作用的重要機制之一即為其可抑制端粒酶的活性。目前，對于中藥抗腫瘤復方的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究機制日益增多，其中一項重要的方面就是對端粒酶活性的影響，但因為中藥復方成分較為復雜，研究相對困難，所以起步相對較晚，目前其他相關研究尚屬少見。

7　對信號通路的影響

近年來，越來越多學者認為，胃癌的轉(zhuǎn)移可以歸納為多種癌細胞環(huán)境因子通過作用于其受體及信號轉(zhuǎn)導通路綜合作用的結果。不同的信號轉(zhuǎn)導通路在不同的環(huán)境中產(chǎn)生了一個較為復雜的信號網(wǎng)路，來影響腫瘤細胞的分化、增殖、凋亡和遷移轉(zhuǎn)移等功能。鄧青秀等[22]觀察參術膠囊對脾虛型胃癌模型小鼠ERK信號通路中轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1(AP-1)和白細胞介素-2(IL-2)的影響，認為參術膠囊阻斷脾虛胃癌發(fā)生的機制可能與激活ERKl/2，介導Ap-1的轉(zhuǎn)錄活化，增強IL-2的表達這一重要通路有關；王俊霞等[23]證實氧化苦參堿可通過抑制ERK信號通路中ERK的磷酸化，來抑制胃癌SGC7901細胞PCNA表達，從而抑制胃癌細胞增殖。

8　總結與展望

腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的各個環(huán)節(jié)并不是孤立存在的，而是相互交叉、緊密聯(lián)系的。近年，中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移的實驗研究和臨床研究均取得了長足的發(fā)展，甚至某些藥物在實驗的基礎上，已在臨床中研究中應用并取得了切實的療效。隨著現(xiàn)代醫(yī)學對胃癌轉(zhuǎn)移機制研究的不斷探索，為中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移提供了更多的理論依據(jù)，有待進一步的研究探討。中醫(yī)藥強調(diào)用辨證施治的思維和個體化的治療，這與目前現(xiàn)代醫(yī)學逐漸趨向的分子靶向的治療研究不謀而合，事實也證明中醫(yī)藥在臨床治療中發(fā)揮著重要的作用，眾多中藥提取物及中藥復方對胃癌轉(zhuǎn)移的干預是有顯著效果的。目前，中醫(yī)及中西結合治療胃癌轉(zhuǎn)移的研究已取得一定進展，并顯示了強大的發(fā)展?jié)摿?，但也存在著一些不足點，許多研究仍停留在對“正虛”“毒瘀”等中醫(yī)證型研究上，對于胃癌的作用機制研究仍然少見報道。如果能更深入探討中藥在多環(huán)節(jié)作用的機制，那么不僅在中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移科學性方面產(chǎn)生突破性進展，而且對于深入探討辨證論治，促進中醫(yī)理論的發(fā)展有著十分重要的意義，將中醫(yī)藥抗轉(zhuǎn)移的潛能最大限度地挖掘出來，發(fā)揮祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥在抗腫瘤領域的強大作用。

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許尤琪，E-mail:xuyouqi1960@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.040

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2016-01-10