張征帆

達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性髓細胞白血病效果觀察

張征帆

目的 探討達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性髓細胞白血病的效果。方法 11例伊馬替尼耐藥的慢性髓細胞白血病患者，予口服達沙替尼進行治療，觀察患者治療效果及生存情況。結果 11例患者中8例患者獲得血液學完全緩解，3例患者獲得完全細胞遺傳學緩解，2例獲得完全分子學緩解。11例患者BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點突變檢測，均未檢測到突變，12個月總生存率為90.9%（10/11）。結論 伊馬替尼耐藥慢性髓細胞白血病患者采用達沙替尼治療具有較好的臨床效果，安全性高，值得推廣。

達沙替尼；伊馬替尼；慢性髓細胞白血病

慢性髓細胞白血?。–ML）是一種合并染色體異常的血液腫瘤疾病，起源于多種造血干細胞的惡性克隆性疾病[1]。由于患者發(fā)生染色體的特異性異位，不斷刺激并激活酪氨酸激酶，進而激發(fā)信號轉導通路活化，延緩阻止細胞凋亡[2]。伊馬替尼是初代絡氨酸激酶抑制劑，廣泛應用于CML的治療，但長期使用引起耐藥性，而降低治療效果[3]。達沙替尼是新一代酪氨酸激酶抑制劑，分子結構進一步改進，能夠替代伊馬替尼用于CML患者的治療[4]。本研究擬觀察達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的CML的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年5月至2015年3月浙江省德清縣人民醫(yī)院收治的伊馬替尼耐藥的CML患者11例，其中男4例，女7例；年齡26～59歲，平均（43.38±5.96）歲。其中慢性期7例，加速期2例，急變期2例。均符合《血液病診斷及療效標準》中關于CML的診斷標準以及分期標準。

11例患者均對伊馬替尼耐藥，耐藥標準：3個月內未達到完全血液學緩解（CHR），或6個月內未達到部分細胞遺傳學緩解（PCyR），或12個月未達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR），或失去血液學反應，或失去CCyR，或[Ph（+）]%增加≥30%持續(xù)3個月或以上，或出現(xiàn)新的Ph（+）附加染色體異常，或連續(xù)測定BCR/ ABLmRNA水平上升1log或以上或伴隨[Ph（+）]%。所有患者監(jiān)測肝腎功以及心臟功能，確保治療不受相關疾病影響。

1.2 治療方法 所有患者持續(xù)口服達沙替尼（美國Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，注冊證號：H20110434）進行治療，慢性期以及加速期患者1次/d，100 mg/次；急變期患者2次/d，70 mg/次。

1.3 觀察指標 （1）服藥前后監(jiān)測患者血常規(guī)、心電圖及肝腎功等指標；（2）藥前及服藥第3、6、12個月進行骨髓細胞學檢查、Ph染色體及BCR/ABL融合基因檢測。（3）臨床療效參照《歐洲白血病網(wǎng)》相關指南[5]進行評定。①CHR：血常規(guī)示白細胞計數(shù)＜10×109/L，血小板計數(shù)＜450×109/L，嗜酸性粒細胞＜5%，分類中無不成熟粒細胞，并且無脾臟腫大。②細胞遺傳學效應：CcyR，無Ph（＋）中期分裂相細胞；PCyR：Ph（＋）中期分裂相細胞＜35%；小部分細胞遺傳學緩解（minoCyR）：35%＜Ph（＋）中期分裂相細胞＜65%；微小細胞遺傳學緩解（miniCyR）：65%＜Ph（＋）中期分裂相細胞＜95%；無反應（noCyR）：Ph（＋）中期分裂相細胞＞95%。③分子學效應：完全分子學緩解（CMR），RT-PCRBCR/ ABLmRNA陰性；主要分子學緩解（MMR），BLR/ABL轉錄本基線值下降≥3log。

2 結果

2.1 慢性期患者 7例慢性期患者中6例獲得 CHR；3例于治療12個月獲得CCyR，2例獲PCyR，2例獲miniCyR；2例獲CMR，3例獲MMR。經(jīng)BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點突變檢測，均未檢測到突變。7例患者12個月總生存率為100%。

2.2 加速期患者 2例加速期患者于改用達沙替尼6個月時獲得CHR，1例獲得minoCyR及CMR，1例獲得miniCyR。經(jīng)BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點突變檢測，均未檢測到突變。2例患者12個月總生存率為100%。

2.3 急變期患者 2例急變期患者未獲得 CHR，細胞遺傳學檢測未有相關反應。經(jīng)BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點突變檢測，均未檢測到突變。1例因肺部感染死亡。2例患者12個月總生存率為50%。

2.4 不良反應 11例患者中6例先后出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹及水腫等非血液學不良反應，經(jīng)過積極對癥處理均好轉。2例患者出現(xiàn)中性粒細胞減少，1例患者出現(xiàn)血小板減少，均為血液學不良反應，經(jīng)過暫停藥物治療以及促血生成等治療后好轉。

3 討論

CML是國內最為常見的慢性白血病種類，其中有超過70%的慢性白血病患者為CML。該病多見于中老年患者，隨著年齡的增加發(fā)病率逐漸提高[6-7]。該病主要分為慢性期、加速期以及急變期。過往對于該病的治療主要以造血干細胞移植為主，然而受到配型等相關因素的影響，造血干細胞移植治療效果未達到預期[8]。伊馬替尼是初代酪氨酸激酶抑制劑，自其獲得FDA批準以來逐漸取代造血干細胞移植，成為慢性髓細胞白血病患者的一線治療方案。然而近年來有流行病學統(tǒng)計分析有超過5%左右的患者對伊馬替尼耐藥，而急變期耐藥率甚至高達90%，大大影響了其治療效果[9]。

新一代酪氨酸激酶抑制劑如達沙替尼、尼洛替尼等進行了分子結構的改進，主要應用于伊馬替尼耐藥慢性髓細胞白血病患者的治療。有研究表明，相比于初代伊馬替尼，達沙替尼與酪氨酸激酶的結合能力高出100倍以上[10]。伊馬替尼耐藥的多數(shù)突變位點中，達沙替尼對其均有活性，能夠有效阻斷斷BCR/ABL依賴的信號轉導途徑的活化，這與達沙替尼可以分別與酪氨酸激酶活性以及非活性位點結合密切相關。本研究中，11例患者中8例獲得CHR，3例獲得CCyR，2例獲CMR。11例患者BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點突變檢測，均未檢測到突變，12個月總生存率為90.9%（10/11）。綜上所述，對于伊馬替尼耐藥CML患者，使用達沙替尼進行治療具有較好的臨床效果，安全性高，值得推廣。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.043

R733.72

A

1671-0800(2016)06-0779-02

2015-09-07

（本文編輯：鐘美春）

313200浙江省德清，德清縣人民醫(yī)院

張 征 帆，Email：changling80112@163.com