陳秋源，鐘小生，譚志健

(1. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2. 廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120)

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梗阻性黃疸的中西醫(yī)治療進展

陳秋源1，鐘小生2，譚志健2

(1. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2. 廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120)

[關鍵詞]梗阻性黃疸；外科治療；內(nèi)科治療；中藥治療

梗阻性黃疸是由于直接或間接膽管梗阻所引起的以高膽紅素血癥、組織和體液黃染、膽管擴張為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病。其常見原因有膽總管或肝膽管結石、膽管良性狹窄、膽腸吻合口狹窄、肝門部膽管癌、胰頭癌和壺腹周圍癌等[1]。其病理機制是膽管梗阻后，梗阻上游膽管內(nèi)壓力不斷增高，膽管逐漸擴張，最后累及毛細膽管而引起連接體破裂，膽汁經(jīng)肝細胞膜間隙反流至肝竇，致使血液中直接膽紅素增多。梗阻性黃疸發(fā)生后，膽汁不能進入消化道，有時同時合并腫瘤性因素，可造成機體一系列病理生理紊亂，主要包括肝功能損害、免疫功能下降、腸道屏障功能減退、內(nèi)毒素血癥、凝血功能障礙、營養(yǎng)不良等，因此梗阻性黃疸的治療具有重要的意義。現(xiàn)將有關近年來治療梗阻性黃疸的研究進行綜述。

1梗阻性黃疸的外科治療

利用外科手段積極處理病因是首要的治療方法。外科手術能有效解除梗阻因素，保證膽汁引流通暢，恢復有效的生理循環(huán)，可中斷患者黃疸的進程，恢復肝臟功能以及胃腸道的屏障功能。①對于肝膽管結石引起的梗阻性黃疸，其外科手術治療的原則是去除病灶，取盡結石，矯正狹窄，通暢引流，防止復發(fā)[2]。根據(jù)肝內(nèi)膽管結石數(shù)量、分布范圍、肝管狹窄的部位和程度、肝臟的病理改變、肝臟功能狀態(tài)等，可選擇合適的手術方法，如膽管切開取石術，肝部分切除術[3-5]，肝門部膽管狹窄修復重建術[6-8]，肝移植術[9-10]。而對于術后結石殘留、殘留膽管狹窄等情況，可在手術后經(jīng)T管竇道、膽管瘺道進入膽管清除肝膽管內(nèi)殘余結石[11]。隨著內(nèi)窺鏡技術及介入手段的不斷發(fā)展，經(jīng)皮經(jīng)肝膽道取石(PTCS)、經(jīng)皮下盲襻膽道鏡取石、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管狹窄部擴張術等均可獲得較好的臨床療效[12-15]。②對于肝外膽管梗阻，如肝門部膽管癌，其治愈性手術解除梗阻的方式是肝葉切除及肝外膽管切除、區(qū)域淋巴結及神經(jīng)叢廓清及肝管-空腸Roux-en-Y吻合術[16]，而肝移植在理論上是可行的，是治療肝門部膽管癌的新方向，可提高治療肝門部膽管癌的療效，但其臨床療效仍需更多的研究加以證實[17-18]。在一些中晚期的肝門部膽管癌患者中，姑息性膽管引流是暫時性解除梗阻性黃疸的一種手段，其包括經(jīng)肝或經(jīng)十二指腸途徑的膽道介入[19-20]和外科手術引流[21-22]。③對于胰腺或壺腹部腫瘤，根治性(RO)切除以及膽管改道或重建是治療梗阻性黃疸的首選方法，也是提高患者遠期生存率的唯一手段[23]，如今除了可行傳統(tǒng)的開腹標準胰十二指腸切除術外，還可在嚴格掌握適應證的情況下行保留幽門的胰十二指腸切除[24]，而隨著科學技術的發(fā)展，這些手術還能在腹腔鏡下甚至在機器人輔助下完成[25-28]。而姑息性手術雖然沒有根除腫瘤，對于延長生存時間沒有太大作用，但可以確切的減輕患者的腫瘤負擔，減輕黃疸，解除疼痛，從而可以提高患者的生存質(zhì)量。其主要方法包括：肝管空腸吻合術、膽管引流術、膽管支架植入術[29-32]。④對于肝門部膽管癌、胰頭癌、壺腹部癌等肝外膽管惡性腫瘤合并黃疸患者，術前行膽管引流的必要性和方法選擇歷來是一個具有爭議的學術問題，迄今仍缺少有力的前瞻性隨機對照研究。而2011年《NCCN胰腺癌臨床實踐指南》(中國版)、2013版《肝門部膽管癌診斷和治療指南》中仍推薦患者血清膽紅素>200 μmol/L且同時需要大范圍肝切除，或合并膽管炎、發(fā)熱，或營養(yǎng)風險大，或需做選擇性門靜脈栓塞的肝門部膽管癌患者，或可能切除性胰腺癌患者接受新輔助治療時進行術前膽管引流[16，33]。其中膽管引流的方法包括PTCD、PTBD、ENBD、內(nèi)鏡下膽管支架引流(ERBD)以及手術引流。

2梗阻性黃疸行術前減黃的時機以及減黃術后肝功能恢復時間的研究

梗阻性黃疸病因主要有炎癥、結石及腫瘤等,可引起肝、腎、胃腸道以及凝血系統(tǒng)功能嚴重損害。梗阻性黃疸患者是否需要術前減黃是學術界一直爭議的話題。術前減黃可使膽汁細菌培養(yǎng)陽性率顯著升高,而且發(fā)生腹腔感染的患者腹腔感染灶分離出的致病菌與膽管培養(yǎng)的結果完全一致；減黃組術后總并發(fā)癥、感染性并發(fā)癥、腹腔膿腫發(fā)生率上升。膽管內(nèi)支架的放置造成膽管壁纖維化、潰瘍、胰腺炎發(fā)生,導致膽管周圍組織微血管化、組織粘連增加、分離肝門血管難度增加,從而造成了手術時間的延長和出血量的增加。以上這是學者反對術前減黃的部分原因。

然而，大部分的學者并非完全反對術前減黃。文獻[34]報道，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科全志偉等的意見是，對于高齡、重度黃疸(血膽紅素>170～304 μmol/L)且持續(xù)時間較長、凝血酶原活動時間明顯延長、合并嚴重膽管炎、全身狀況極差、血漿白蛋白顯著降低、無法耐受手術且估計可以手術切除的患者,在進行其他積極的術前準備同時,可考慮施行術前減黃。哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一臨床醫(yī)院普外科姜洪池教授的意見是：①血清膽紅素350 μmol/L;②可見黃疸已超過2周;③凝血酶原時間明顯延長;④具有上述情況之一項的前提下年齡不小于65歲；⑤已發(fā)生梗阻性化膿性膽管炎。中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸胰腺外科田雨霖教授的認為由于短期黃疸患者增加, 減黃標準提高到171 μmol/L(10 mg/dL)，并且對60歲以下、黃疸時間短(<2周)、體力強的患者,減黃標準確定為205.2 μmol/L(12 mg/dL)。近年來他們對減黃的掌握更加靈活,減黃標準確256.5 μmol/L(15 mg/dL) 。成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心田伏洲教授團隊制定了一個經(jīng)驗性公式:減黃指標=年齡×3+TBil(單位為μmol/L), 若減黃指標>380 μmol/L，則應減黃，若<380 μmol/L，則可直接手術。

對于減黃術后肝功能恢復時間問題，文獻[34]報道，全志偉教授認為術前膽管引流與手術的間隔時間較短，無法使膽紅素降低到一個較好的水平，某些肝功能較差者需要引流2～6周后才能恢復。秦鳴放教授針對術前減黃患者術后效果反而不佳的情況，認為可能原因是正常肝功能的恢復需2～6周,而臨床上術前減黃治療與手術的間隔平均時間僅為2.6周。并且在引流2周后，總膽紅素下降至170 μmol/L以下，谷氨酸轉氨酶降至100 IU/L以下時行手術治療較為安全。苗毅教授亦贊成通常減黃2周以上，膽紅素一般下降到原水平的50%以下。田雨霖教授認為經(jīng)過PTBD或ENBD進行減黃2周左右, 待血清膽紅素< 171 μmol/L(10 mg/dL)行手術治療。田伏洲教授則創(chuàng)新性提出引流后TBil每周遞減率(WDR)是減黃術后重要的預后指標。WDR=(上周TBil-本周TBil)/上周TBil×100%。連續(xù)2周以上WDR≥30%者不論年齡大小手術效果都較好，提前手術的效果也很滿意。

3解除梗阻病因后的內(nèi)科治療

對于梗阻性黃疸的治療，解除梗阻是根本，膽管減壓是基礎，控制感染是關鍵。一般認為，通過各種外科手段解除梗阻性黃疸的病因后，黃疸癥狀即可逐漸消退，隨之而來的是已經(jīng)存在的膽管感染。因此內(nèi)科及時恰當?shù)奶幚砟懼贉湍懝芨腥臼枪Ｗ璨∫蚪獬蟮闹匾委煼绞健?/p>

不管是懷疑還是已經(jīng)出現(xiàn)膽管感染的患者，都推薦立即使用抗菌藥物及進行膽汁培養(yǎng)和血培養(yǎng)[35]。在選擇經(jīng)驗性治療的抗菌藥物時需綜合考慮抗菌藥物的抗菌譜、膽管感染的嚴重程度、患者的肝腎功能等因素，在明確致病菌后，再根據(jù)藥敏試驗結果針對性使用抗生素[36]。

梗阻性黃疸患者容易引起腸內(nèi)細菌增殖和移位，其結果是產(chǎn)生炎性細胞因子，可并發(fā)全身炎癥反應綜合征或敗血癥。膽汁的回輸可使膽汁酸的肝腸循環(huán)恢復正常，促進膽汁酸與細菌的相互作用，使腸道內(nèi)菌群正?；?。有研究表明，在行膽汁外引流的患者中，給予內(nèi)服膽汁(或膽汁回輸)可促進黃疸消退、促進排便，并能改善食欲、營養(yǎng)狀態(tài)、血液凝固功能(改善維生素K的吸收)和腸道屏障功能等[37]。而黃疸患者常合并食欲不振和十二指腸潰瘍，應用鼻飼管輸入合生素行腸內(nèi)營養(yǎng)，可改善術前營養(yǎng)，預防腸道細菌移位引起的感染[38-39]。

積極給予利膽、降酶、護肝等內(nèi)科治療，可進一步促進肝功能恢復以及黃疸消退。①常用的利膽藥物有鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等，均可明顯改善瘙癢、黃疸癥狀并降低血清膽紅素、ALT、AST 和γ-GT水平[40-43]。②肝細胞保護劑能夠穩(wěn)定肝細胞膜、降低毒物對肝細胞的影響、參與體內(nèi)核苷酸和能量代謝和促進蛋白質(zhì)合成。此類藥物包括還原型谷胱甘肽、阿拓莫蘭等，能夠使總膽紅素恢復正常，可作為護肝藥物的一線用藥[44-47]。③降轉氨酶藥物包括聯(lián)苯雙酯、甘草酸、甘草酸二銨等，聯(lián)苯雙酯能夠可逆性抑制肝臟中ALT活性、保護肝細胞膜、減輕肝損傷等作用，從而改善肝功能；甘草酸二銨為甘草酸、甘氨酸及半胱氨酸的合劑，作用類似于腎上腺皮質(zhì)激素的非特異抗炎作用，可明顯降低血中轉氨酶，反復臨床驗證此類藥物降酶效果確切。

此外，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，給予營養(yǎng)支持，補液支持等治療，在治療梗阻性黃疸的全身治療中具有同樣重要的意義[48]。

4中醫(yī)中藥治療梗阻性黃疸

梗阻性黃疸在手術解除梗阻后，給予患者西藥等治療，肝功能損害可得到不同程度的恢復，黃疸也可逐漸消退。但常規(guī)治療的患者減黃時間較長，肝功能恢復較慢，不利于患者的全面恢復，在術后配合中醫(yī)藥治療以促進減黃，改善肝功能，在臨床上具有較大的實用價值。

4.1中醫(yī)對梗阻性黃疸的認識古代對黃疸的病因病機認識是以濕熱內(nèi)蘊、濕熱瘀互結、脾虛夾濕為主，如《傷寒論》云：“兩陽熏灼，其身必黃……此為瘀熱在里，身必發(fā)黃?！薄督饏T要略》曰：“黃家所得，從濕得之?！薄侗骊柮鞑∶}證并治》中亦有“太陰者，身當發(fā)黃”的描述。治療以祛邪、健脾為要，采用利尿、瀉下等方式以祛邪外出。其中，利小便則是黃疸病的重要治法，《傷寒論》曰：“傷寒六七日，身黃如橘子色，小便不利，腹微滿者，茵陳蒿湯主之”?！督饏T要略》云：“諸黃，腹痛而嘔者，宜柴胡湯?！?/p>

但隨著現(xiàn)代醫(yī)學的診斷以及治療的快速發(fā)展，這些治法在對梗阻性黃疸這類疾病的療效有一定的局限性。當代名醫(yī)關幼波教授提出：“治黃必治血，血行黃易卻；治黃需解毒，解毒黃易除；治黃要治痰，痰化黃易散?！睆难?、痰毒論治黃疸，這為現(xiàn)代治療梗阻性黃疸，特別是難治性黃疸提供了新的治療思路。目前認為，由于肝郁氣滯，肝膽濕熱，氣血瘀滯，膽汁瘀積，結聚而成石，致使“中清之腑”成為不清之腑，氣機運行不暢而郁積肝膽。治療以瀉熱、疏肝、利膽、利小便為主。但在結石、腫瘤等有形之邪導致的黃疸治療中，利小便、瀉熱的方法難以達到理想效果。因為，黃疸為濕熱痰毒久郁血脈而成，病在血分，郁久化熱，熱煎液成痰，痰阻血絡，血液瘀滯，可致痰瘀互結，氣機阻滯，脈道不通使黃疸加重，久而不退。

4.2中藥在改變膽管系統(tǒng)膽汁淤滯狀態(tài)方面的作用中藥在改變膽管系統(tǒng)膽汁淤滯狀態(tài)方面的作用可概括為促進肝細胞分泌膽汁、增加膽汁分泌；增加膽管壓力；協(xié)調(diào)十二指腸和膽管系統(tǒng)平滑肌的運動；增加血漿縮膽囊素水平及調(diào)節(jié)蛋白表達,從而增加膽管系統(tǒng)動力及協(xié)調(diào)力；調(diào)節(jié)與膽汁分泌有關的胃腸激素水平等。日本Kobayashi等[49]和Kaiho等[50]早在2001年和2008年研究顯示茵陳蒿湯(Inchinkoto，ICKT)在不同的口服劑量和頻率上明顯降低了膽管閉鎖手術后患者和肝部分切除術后患者的血清總膽紅素、增加膽汁分泌，從而改善術后肝功能情況。國內(nèi)巫資明等[51]研究亦證實，在茵陳蒿湯基礎上合用大柴胡湯治療三鏡聯(lián)合治療結石性梗阻性黃疸術后患者，可加快黃疸消退時間，減少住院時間。鐘小生等[52]研究發(fā)現(xiàn)在西藥常規(guī)治療基礎上，給予中藥針劑復方丹參注射液可降低梗阻性黃疸患者術后的AST、ALT、TNF、TBil水平，改善肝臟實質(zhì)細胞、Kupffer細胞的功能。

4.3中藥在調(diào)節(jié)全身免疫功能的作用梗阻性黃疸時機體免疫功能處于應激狀態(tài)，各種炎性細胞因子的釋放增加，并存的負氮平衡、胰島素抵抗、高血糖癥加上各種免疫因子的消耗劇增，導致以細胞免疫損害為主的免疫功能低下[53]。楊秀竹等[54]在梗阻性黃疸患者行手術治療后，給予血塞通和氟美松藥物，同時口服利膽扶正顆粒(主要成分為茵陳蒿、黃芪)，發(fā)現(xiàn)中藥口服明顯提高了術后CD4+、CD4+/CD8+的表達水平，提示該中藥可調(diào)節(jié)梗阻性黃疸患者機體免疫功能，預防術后膽?zhàn)霭Y的發(fā)生。姚昶等[55]研究發(fā)現(xiàn)利膽活血方(方含茵陳、梔子、制大黃、丹參、虎杖等)在促進T淋巴細胞總數(shù)水平、CD4+水平恢復有一定療效，可提高患者術后細胞免疫功能，增強機體抗感染能力。周文策等[56]應用中藥針劑舒肝寧注射液治療梗阻解除術后黃疸患者，可明顯增加機體CD4+細胞、NK細胞的表達水平和CD4+/CD8+比值，緩解臨床癥狀，促進肝功能恢復，提高機體免疫力，增強體質(zhì)。

4.4其他作用在解除梗阻后的患者當中，部分患者會出現(xiàn)胃腸功能失調(diào)的癥狀，如腹痛腹脹、大便不通等，原因可能與腹部手術本身、麻醉引起消化道自主神經(jīng)麻痹或功能紊亂，以及長期膽管梗阻引起的腸道菌群失調(diào)等有關。有研究表明吳茱萸熱敷腹部可促進腹部術后患者的腸鳴音恢復，同時促進術后胃動素分泌，促進胃腸運動，加快排便時間，從而加快患者快速康復，減少患者痛苦及費用[57-58]。對于惡性梗阻性黃疸患者，在行PTCD或ENBD術后服用菌陳術附湯加減，或茵陳蒿湯合大柴胡湯加減，或自擬中藥疏肝利濕方(方含柴胡、郁金、茵陳、金錢草、車前子等)均可有效改善皮膚鞏膜黃染及皮膚瘙癢等全身癥狀，從而提高腫瘤晚期患者的療效及生存質(zhì)量[59-61]。

5小結

目前關于經(jīng)減黃手術后的梗阻性黃疸患者的中醫(yī)臨床研究甚少，且研究方法單一。金輝等[62]觀察自擬利膽消黃湯聯(lián)合針灸治療梗阻性黃疸術后持續(xù)黃疸的患者，結果顯示該方法可明顯降低術后持續(xù)黃疸患者的血清膽紅素。Watanabe等[63]則研究了在惡性梗阻性黃疸患者行穿刺引流或切除手術前，給予茵陳蒿湯口服治療，結果表明茵陳蒿湯可降低患者的總膽紅素以及轉氨酶水平，而且通過免疫組化等方法證實茵陳蒿湯可提高膽汁淤滯的肝細胞的MRP2表達水平，從而發(fā)揮其對梗阻性黃疸患者的利膽保肝作用。

目前國內(nèi)外對梗阻性黃疸的治療，根本在于有效解除梗阻病因，保證膽汁引流通暢，恢復有效的生理循環(huán)，從而加快肝臟功能、腸道屏障功能以及全身免疫功能等恢復。運用現(xiàn)代治療手段以及傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療梗阻性黃疸，不但取得了可靠療效，而且在臨床療效、減少毒副作用、經(jīng)濟方便、利用推廣等方面均有較大優(yōu)勢，對患者全面恢復起到積極的作用。

然而，對于梗阻性黃疸的患者，最重要的是采取個體化治療，充分發(fā)揮現(xiàn)代醫(yī)學與傳統(tǒng)醫(yī)學對患者治療的最大效益。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，有一部分患者在出現(xiàn)臨床黃疸前就已經(jīng)長時間存在膽汁淤滯，甚至伴有區(qū)域性的肝損害、肝硬化、肝萎縮等情況。由于長期的梗阻性黃疸、膽汁淤滯，導致肝細胞的線粒體能量產(chǎn)生功能表現(xiàn)低下，肝細胞對膽紅素的攝取排泄能力下降及肝內(nèi)廣泛的微小膽管結構與功能受到損害。這些患者即使經(jīng)外科膽管減黃引流手術后，肝臟的正常解毒、排泄膽汁、合成凝血因子及白蛋白等功能長時間未能恢復。這些情況常見于肝內(nèi)多發(fā)膽管結石及肝門部膽管癌患者中。

以上文獻提示，對于經(jīng)減黃引流術后梗阻性黃疸的患者，中醫(yī)中藥可以在這方面發(fā)揮其特有的作用，期待有更進一步的前瞻性臨床研究來闡明其療效機制。

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[收稿日期]2015-01-15

[中圖分類號]R575

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)02-0221-05

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.02.038