邢萬佳，姜兆順

妊娠亞臨床甲減對妊娠影響及干預(yù)治療研究進(jìn)展

邢萬佳，姜兆順

亞臨床；甲狀腺機(jī)能減低；妊娠；影響；治療；進(jìn)展

妊娠期下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)處于特殊應(yīng)激狀態(tài)，極易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，后者與妊娠結(jié)局及胎兒發(fā)育等存在密切關(guān)系，其中關(guān)于未經(jīng)治療的顯性甲減不僅增加妊娠風(fēng)險(xiǎn)，而且對后代認(rèn)知功能的不良影響已成為共識[1]。近年，學(xué)者們越來越關(guān)注亞臨床甲減（subclinicalhypothyroidism，SCH）與妊娠結(jié)局及胎兒健康之間的關(guān)系。SCH是以血清促甲狀腺素（TSH）高于妊娠特異性參考值上限，且血清甲狀腺激素水平正常為特征，其中包括孤立性低甲狀腺素血癥（isolatedhypothyroxinemia，IH），即表現(xiàn)為血清游離甲狀腺素（FT4）水平降低、TSH水平正常。目前關(guān)于SCH對孕婦、后代的影響及左旋甲狀腺素（L-T4）干預(yù)效果的認(rèn)識多源于相關(guān)性研究或一般薈萃分析，缺乏證據(jù)級別高且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)耐耆S機(jī)對照研究。現(xiàn)將近年有關(guān)SCH與妊娠結(jié)局及干預(yù)的研究進(jìn)展綜述如下。

1　SCH對孕婦及妊娠結(jié)局的影響

妊娠期母體甲狀腺功能及免疫狀態(tài)的改變，對妊娠期各種并發(fā)癥及妊娠結(jié)局皆有影響。梁修珍等[2]對1375例早期妊娠孕婦篩查發(fā)現(xiàn)，SCH檢出率為26.9%，遠(yuǎn)高于臨床甲減7.6%的檢出率；其中IH檢出率為1.1%。因此，認(rèn)為SCH是妊娠期間常見的合并癥。在希臘的納入1170例孕婦的前瞻性研究中，妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性及高水平的血清TSH可導(dǎo)致孕婦妊娠糖尿?。℅DM）風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，分娩低體重兒（LBW）風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[3]。Tudela等[4]研究也提示，孕婦血清TSH自0.001 mU/L增高至10 mU/L時(shí)，預(yù)測GDM發(fā)病率自1.9%升高至4.9%。因此，孕婦TSH水平越高，其發(fā)生GDM風(fēng)險(xiǎn)越大。而妊娠SCH、尤其伴甲狀腺自身抗體陽性者，更需嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化，及早發(fā)現(xiàn)并治療GDM。

關(guān)于孕婦輕微甲狀腺功能異常是否與早產(chǎn)、高血壓、子癇及胎位不正等有關(guān)，目前尚無定論。中國的單中心隊(duì)列研究提示，與甲功正常孕婦相比，SCH孕婦妊娠期間不僅高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加（1.819%vs 3.504%，P=0.02；OR= 2.243，95%CI為1.251～4.024），而且胎膜早破發(fā)生率亦增加 （4.973%vs 8.625%，P=0.002；OR=6.014，95%CI為3.975～9.009）[5]。新西蘭學(xué)者[6]對 5071例孕婦隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，高TSH水平及SCH與早產(chǎn)相關(guān)，且孕婦IH可致早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。印度一項(xiàng)包含400例單胎妊娠孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，SCH組先兆子癇發(fā)生率顯著高于甲功正常組（22.3% vs 7.8%，P<0.05）[7]。因此，SCH可能增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

母體甲狀腺功能狀態(tài)可影響新生兒體重，其中LBW尤其受到關(guān)注。日本學(xué)者[8]在163例健康孕婦中監(jiān)測妊娠12、25及36 w時(shí)血清TSH水平，以新生兒兒出生時(shí)體重低于2500 g作為LBW標(biāo)準(zhǔn)，采用妊娠36 w與12 w的血清TSH差值（ΔTSH12～36 w）作為評估妊娠期間TSH水平變化的指標(biāo)。結(jié)果163例新生兒中，6.1%為LBW；與體重正常組相比，LBW組孕婦在各妊娠階段的甲狀腺激素水平相近，但LBW組ΔTSH12～36w明顯高于體重正常組（1.67 vs 0.54 mIU/L，P=0.008）；多元線性回歸分析顯示，ΔTSH12～36w與出生體重呈負(fù)相關(guān)（β=-0.179，P=0.008），故認(rèn)為，妊娠晚期與初期相比，孕婦血清TSH水平增高是新生兒LBW的獨(dú)立影響因素。8012例中國孕婦中的前瞻性研究同樣發(fā)現(xiàn)[5]，與甲功正常孕婦相比，SCH孕婦分娩的新生兒LBW發(fā)生率更高 （1.885%vs 4.582%，P<0.01；OR=2.919，95% CI為1.650～5.136）。

基于現(xiàn)有研究結(jié)果，盡管尚缺乏權(quán)威機(jī)構(gòu)的共識，多數(shù)臨床機(jī)構(gòu)仍建議在妊娠初期進(jìn)行孕婦甲狀腺功能檢測，以期早期發(fā)現(xiàn)臨床甲減及SCH[9]，盡可能改善妊娠結(jié)局。

2　孕婦SCH對后代的影響

母體甲狀腺激素對于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育具有重要作用。動物實(shí)驗(yàn)顯示，SCH孕鼠的子代可出現(xiàn)海馬軸突生長延緩[10]，并限制大腦浦肯野細(xì)胞軸突生長[11]。迄今為止，在人類中觀察母代甲狀腺功能異常對后代腦結(jié)構(gòu)及功能異常的研究較少，有研究提示，甲狀腺機(jī)能減低母親所分娩的兒童表現(xiàn)為較小的海馬體積[12]。伊朗研究[13]對600名健康單胎孕婦隨訪，顯示孕婦SCH與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩及較低的Apgar評分（第1 min Apgar評分<7）顯著相關(guān)（P=0.0028）。

來自荷蘭的一項(xiàng)針對3727對母子的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，盡管影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腦容積等存在差異，但與妊娠早期甲功正常的母親所分娩后代相比，IH孕婦的后代在6歲時(shí)非語言IQ評分降低4.3（P=0.01），提示孕婦IH對后代學(xué)齡期非語言IQ具有不利影響[14]。另一項(xiàng)研究[15]對4894例孕婦在妊娠早期進(jìn)行甲狀腺功能測定，并以超聲評估隨訪后代產(chǎn)前及出生后頭圍，發(fā)現(xiàn)IH孕婦的后代，無論胎兒期，還是新生兒期，都較甲功正常孕婦的后代具有更大的頭圍。即便孕婦甲功出現(xiàn)較小的波動，也會對后代頭部發(fā)育產(chǎn)生影響。近期一項(xiàng)病例對照研究[16]，對23例SCH孕婦及47例健康對照的后代在7～8歲時(shí)進(jìn)行IQ評分，結(jié)果顯示SCH組后代 IQ評分明顯低于健康對照組后代（103.87 vs109.11，P<0.05）。但另一項(xiàng)針對1322例孕婦及其后代的隨訪卻顯示，妊娠期母體FT4水平與后代智力發(fā)育之間無相關(guān)性[17]。SCH對后代是否具有不良影響有待進(jìn)一步研究。

3　孕婦SCH干預(yù)措施研究進(jìn)展

各國關(guān)于妊娠期間顯性臨床甲減應(yīng)立即啟動甲狀腺激素替代已達(dá)成共識，旨在避免對后代認(rèn)知及妊娠結(jié)局的不利影響[18]。關(guān)于SCH是否干預(yù)及藥物劑量等目前各國指南不盡相同。美國指南建議，對于妊娠早期、中期及晚期血清TSH分別高于2.5、3.0或3.5 mIU/L的孕婦，無論甲狀腺特異性抗體陽性與否，都應(yīng)給予L-T4治療[19]。

有關(guān)L-T4干預(yù)治療效果的評估多來自小樣本研究，其中一項(xiàng)針對甲狀腺過氧化物酶抗體陽性孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，盡管L-T4治療后兩組TSH均在正常范圍，但每日50 μg 的L-T4治療組流產(chǎn)率明顯低于未治療組（0%vs 16%，P= 0.02）[20]。最近一項(xiàng)來自中國納入1975例孕婦的觀察性研究[21]顯示，在妊娠前3個月，以TSH在2.5～10 mIU/L且FT4在正常范圍為SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，確診為SCH并給予L-T4治療的患者組與確診SCH但未干預(yù)治療組相比，流產(chǎn)與巨大兒風(fēng)險(xiǎn)均明顯降低（發(fā)生率分別為3.1%vs 8.5% 及3.4%vs 7.1%；OR分別為0.343及0.46，95%CI分別為0.21～0.56及0.28～0.74；P均<0.01），其他妊娠結(jié)局組間無明顯差異。因此認(rèn)為，在孕婦中篩查SCH并給予L-T4干預(yù)治療，可降低流產(chǎn)發(fā)生率。但另一項(xiàng)來自針對756例孕婦的研究[22]卻顯示，與非干預(yù)組相比，盡管在妊娠12 w前篩查診斷為SCH的孕婦應(yīng)用L-T4后可降低自發(fā)性流產(chǎn)幾率 （7.14%vs 15.48%），但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （OR= 0.462，95%CI為0.104～2.054，P=0.299）。同時(shí)，自發(fā)性流產(chǎn)率在SCH接受L-T4治療組與甲功正常組之間無明顯差異（7.14%vs 8.86%，OR=0.807，95%CI為 0.186～3.489，P= 0.773）。但鑒于在妊娠早期自發(fā)性流產(chǎn)對孕婦的危害，該研究仍建議在12 w前篩查發(fā)現(xiàn)的SCH孕婦，應(yīng)接受L-T4干預(yù)治療。

部分研究持不同觀點(diǎn)，Bernardi等[23]對SCH孕婦的觀察發(fā)現(xiàn)，SCH干預(yù)治療與否對流產(chǎn)無明顯影響。歐洲的前瞻性研究亦顯示，L-T4干預(yù)對新生兒早產(chǎn)及出生體重均無明顯影響，早產(chǎn)率在治療組與非治療組分別為5.6%及7.9%（P=0.20），新生兒出生體重兩組分別為3.5 kg及3.3 kg （P=0.15）[24]。

至于L-T4的治療劑量，西班牙研究提示，無論孕婦體重或基線TSH水平如何，采用75 μg/d的固定劑量，可使絕大多數(shù)孕婦的TSH水平達(dá)標(biāo)[25]。而中國的研究[26]則建議，對妊娠期間首次診斷的SCH，應(yīng)根據(jù)基線TSH水平分別給予不同劑量的L-T4治療，對于TSH在2.5～5、5～8及> 8 mIU/L的孕婦，分別給予起始劑量為50、75及100 μg/d 的L-T4，且觀察發(fā)現(xiàn)80%的孕婦整個妊娠期間無需調(diào)整劑量。因此，L-T4劑量究竟應(yīng)采用固定劑量、亦或遵照妊娠分期或孕婦體重?fù)Q算劑量及隨訪監(jiān)測甲狀腺功能調(diào)整劑量，有待大樣本研究。

4　小結(jié)

妊娠SCH是處于特殊生理時(shí)期的輕微功能異常狀態(tài)，盡管部分研究提示其與妊娠不良結(jié)局及后代神經(jīng)發(fā)育受損相關(guān)，但迄今為止，既缺乏其對胎兒發(fā)育直接影響的觀察指標(biāo)，又無判斷干預(yù)治療效果及預(yù)后的可靠指標(biāo)。同時(shí)，鑒于針對妊娠SCH及IH干預(yù)治療的研究存在樣本數(shù)量少、干預(yù)對象異質(zhì)性明顯等因素，有關(guān)干預(yù)治療的時(shí)機(jī)及獲益等有待進(jìn)一步嚴(yán)格設(shè)計(jì)的前瞻性大樣本研究提供更為詳實(shí)的證據(jù)。

[1]Haddow JE,Palomaki GE,Allan WC,et al.Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child[J].N Engl J Med,1999,341:549-555.

[2]梁修珍,劉芳,糜曉梅.妊娠早期甲狀腺功能異常與甲狀腺自身抗體的相關(guān)性分析 [J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2014,17:2399-2401.

[3]Karakosta P,Alegakis D,Georgiou V,et al.Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancyare associatedwith increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes [J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4464-4472.

[4]Tudela CM,Casey BM,McIntire DD,et al.Relationship of subclinicalthyroiddiseasetotheincidenceofgestational diabetes[J].Obstet Gynecol,2012,119(5):983-988.

[5]ChenLM,DuWJ,DaiJ,etal.Effectsofsubclinicalhypothyroidism onmaternalandperinataloutcomesduring pregnancy:a single-center cohort study of a Chinese population [J].PLoS One,2014,9(10):e109364.

[6]Korevaar TI,Schalekamp-Timmermans S,de Rijke YB,et al.hypothyroxinemia and TPO-antibody positivity are risk factors for premature delivery:the generation R study[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(11):4382-4390.

[7]Ajmani SN,Aggarwal D,Bhatia P,et al.Prevalence of overt and subclinical thyroid dysfunction among pregnant women and its effect on maternal and fetal outcome[J].J Obstet Gynaecol India, 2014,64(2):105-110.

[8]Nishioka E,Hirayama S,Ueno T,et al.Relationship between maternal thyroid-stimulatinghormone(TSH)elevation during pregnancyandlowbirthweight:alongitudinalstudyof apparentlyhealthy urban Japanese women at very low risk[J]. Earlyhum Dev,2015,91(3):181-185.

[9]Krassas G,Karras SN,Pontikides N.Thyroid diseases during pregnancy:a number of important issues[J].Hormones(Athens), 2015,14(1):59-69.

[10]WeiW,WangY,DongJ,etal.Developmentalhypothyroxinaemia induced by maternal mild iodine deficiency delayshippocampal axonal growth in the rat offspring[J].J Neuroendocrinol,2013,25(9):852-862.

[11]WangY,DongJ,WeiW,etal.Developmentalhypothyroxinaemia andhypothyroidism limit dendritic growth of cerebellarPurkinjecellsinratoffspring:involvementof microtubule-associatedprotein2(MAP2)andstathmin[J]. Neuropathol Appl Neurobiol,2014,40(4):398-415.

[12]Willoughby KA,McAndrews MP,Rovet JF.Effects of maternalhypothyroidismonoffspringhippocampusandmemory[J]. Thyroid,2014,24(3):576-584.

[13]Saki F,Dabbaghmanesh MH,Ghaemi SZ,et al.Thyroid function in pregnancy and its influences on maternal and fetal outcomes [J].Int J Endocrinol Metab,2014,12(4):e19378.

[14]Ghassabian A,El Marrounh,Peeters RP,et al.Downstream effectsofmaternalhypothyroxinemiainearlypregnancy: nonverbal IQ and brain morphology in school-age children[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(7):2383-2390.

[15]van Mil NH,Steegers-Theunissen RP,Bongers-Schokking JJ,et al.Maternalhypothyroxinemia during pregnancy and growth of the fetal and infanthead[J].Reprod Sci,2012,19(12):1315-1322.

[16]Murphy NC,Diviney MM,Donnelly JC,et al.The effect of maternal subclinicalhypothyroidism on IQ in 7-to 8-year-old children:a case-control review[J].Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2015,55(5):459-463.

[17]GrauG,AguayoA,VelaA,etal.Normalintellectual development in children born from women withhypothyroxinemia during their pregnancy[J].J Trace Elem Med Biol,2015,31:18-24.

[18]Mannisto T,Mendola P,Grewal J,et al.Thyroid diseases and adverse pregnancy outcomes in a contemporary US cohort[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(7):2725-2733.

[19]Garber JR,Cobin RH,Gharibh,et al.Clinical practice guidelines forhypothyroidism in adults:cosponsored by the AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandthe American Thyroid Association[J].Endocr Pract,2012,18(6): 988-1028.

[20]LepoutreT,DebieveF,GrusonD,etal.Reductionof miscarriages through universal screening and treatment of thyroid autoimmune diseases[J].Gynecol Obstet Invest,2012,74(4):265-273.

[21]Ma L,Qih,Chai X,et al.The effects of screening and interventionofsubclinicalhypothyroidismonpregnancy outcomes:a prospective multicenter single-blind,randomized, controlledstudyofthyroidfunctionscreeningtestduring pregnancy[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2015:1-4.

[22]Wang S,Teng WP,Li JX,et al.Effects of maternal subclinicalhypothyroidism on obstetrical outcomes during early pregnancy[J]. J Endocrinol Invest,2012,35(3):322-325.

[23]Bernardi LA,Cohen RN,Stephenson MD.Impact of subclinicalhypothyroidism in women with recurrent early pregnancy loss[J]. Fertil Steril,2013,100(5):1326-1331.

[24]Lazarus JH,Bestwick JP,Channon S,et al.Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[J].N Engl J Med, 2012,366(6):493-501.

[25]Penin M,Trigo C,Lopez Y,et al.Treatment of subclinicalhypothyroidism in pregnancy using fixed thyroxine daily doses of 75 μg[J].Endocrinol Nutr,2014,61(7):347-350.

[26]Yu X,Chen Y,Shan Z,et al.The pattern of thyroid function of subclinicalhypothyroidwomenwithlevothyroxinetreatment during pregnancy[J].Endocrine,2013,44(3):710-715.

R 581.2/714.147

A

1004-0188（2016）01-00107-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.042

250031濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科

（2015-10-28）