孫啟慧，田武國（綜述），趙先英（審校）

曲妥珠單抗和拉帕替尼對HER2陽性乳腺癌治療的研究進展

孫啟慧，田武國（綜述），趙先英（審校）

HER2；乳腺癌；靶向治療；曲妥珠單抗；拉帕替尼

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的病因和流行病學特點具有一定的規(guī)律性[3]。目前認為雌二醇和雌酮與乳腺癌發(fā)病密切相關，例如月經(jīng)初潮年齡早于12歲，絕經(jīng)年齡晚于50歲，經(jīng)期長于35年，均為公認的乳腺癌的危險因素[4]。乳腺癌病理類型多種，治療方法多樣，臨床中由于癌癥的類型、階段、治療方式等的不同，導致乳腺癌的預后和存活率差異很大[5]。有資料顯示[6]，乳腺癌的預后與人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因表達有關，30%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者HER2出現(xiàn)陽性過表達，患者預后相對較差，而采用分子靶向治療則可以提高臨床療效[7]。

1　HER2的生物學特性及其在乳腺癌中的表達

HER2是染色體17q21編碼的具有受體酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）家族中的一員[8]。在EGFR家族中，HER2與配體結合形成二聚體的能力最強[9-10]。HER2在組織中分布廣泛，可在乳腺、腸、胃和心臟中表達[11]，生理情況下調(diào)節(jié)細胞增殖與凋亡保持平衡。而當HER2出現(xiàn)陽性過表達或其基因擴增等病理情況下，則會出現(xiàn)絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)通路、磷酸肌醇3激酶(PI3K/AKT)通路、蛋白激酶C(PKC)通路和信號轉導和轉錄激活子(STAT)通路等多種信號轉導通路表達異常[12-13]。

近期一項研究顯示，HER2促進腫瘤的侵襲轉移與轉錄活化因子E2F有關。E2F轉錄因子家族主要作用是調(diào)節(jié)DNA合成、調(diào)控細胞周期及細胞凋亡。該研究發(fā)現(xiàn)，轉錄活化因子E2F1或E2F2與腫瘤侵襲轉移密切相關，敲除E2F2基因后，體內(nèi)癌細胞數(shù)量明顯減少，證明E2F2基因對腫瘤的轉移性有著重要作用，基因缺失會明顯降低腫瘤細胞的轉移[7]。由于EGFR和HER2及其相關下游信號通路的異常表達可直接或間接引起細胞的無限增殖，而最終導致多種惡性腫瘤的發(fā)生，因此，許多新型靶向治療藥物均是通過抑制這兩種受體的活性發(fā)揮抗癌作用。如臨床中常用的曲妥珠單抗(trastuzumab)主要通過抑制HER2的活性從而靶向治療乳腺癌，而拉帕替尼則是用于乳腺癌治療的一種雙靶點的抗腫瘤新藥[14]。這種靶向治療的理論基礎是HER2可與某些生長因子結合，從而抑制腫瘤細胞的增殖[15]。

2　曲妥珠單抗治療乳腺癌的作用機制

曲妥珠單抗是一種針對HER2胞外區(qū)的特異性人源化單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗可以使HER2陽性乳腺癌患者5年無病生存率和總體存活率明顯提高，分別達到87%和95%[16]。美國全國乳腺及腸道外科輔助治療項目組 (NSABP)B-31、美國中北部腫瘤治療組(NCCTG) N9831、赫賽汀輔助治療試驗（HERA）和國際乳腺癌研究組（BCIRG）006四項著名的大型臨床研究的結果證明，曲妥珠單抗作為一種輔助治療藥物，能夠顯著延長HER2陽性乳腺癌的復發(fā)時間和總生存期[17]。

曲妥珠單抗進入體內(nèi)后，與hER2發(fā)生特異性結合，通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用：（1）曲妥珠單抗可與HER2受體胞外段特異結合，抑制HER2二聚體化，從而阻斷下游信號通路傳導；（2）P27蛋白具有限制性調(diào)節(jié)細胞周期進程的作用，可以通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）復合物如CDK等的活性，抑制與細胞周期密切相關蛋白E-CDK2、D-CDK4等G1期激酶復合物的表達，而曲妥珠單抗可以調(diào)節(jié)細胞周期蛋白的表達進一步影響結合，使細胞長期停滯于G1期[8]；（3）曲妥珠單抗阻斷PI3K-AKT信號通路傳導，使抑癌基因PTEN與細胞膜的結合作用增強，從而發(fā)揮抗腫瘤的機制；（4）曲妥珠單抗誘導HER2過表達的乳腺癌細胞自身降解死亡；（5）曲妥珠單抗抑制腫瘤血管表皮生長因子(VEGF)生成，進一步使凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)表達上升，微血管密度下降；（6）曲妥珠單抗中的Fc段可與體內(nèi)的自然殺傷細胞 (NK細胞)Fc-γ受體等發(fā)生特異性結合，從而激活抗體介導的細胞毒作用(ADCC)，產(chǎn)生宿主免疫來殺傷HER2過表達的腫瘤細胞[18]。

臨床發(fā)現(xiàn)單獨使用曲妥珠單抗對復發(fā)轉移性乳腺癌進行治療，雖然可以改善患者的某些臨床癥狀，但對總生存期改善并不明顯[19]，其原因可能是：（1）曲妥珠單抗的耐藥性與黏蛋白4(mucin-4,MUC4)異常升高表達有關，MUC4含有的EGF樣結構域可與EGFR家族蛋白特異性結合，阻斷曲妥珠單抗與HER2的結合位點，改變信號轉導通路的正常表達，促進HER2過表達的乳腺癌癌細胞生長轉移[18]，同時升高的MUC4還具有抗組織細胞黏附機制，可以促進腫瘤細胞的生長；（2）EGFR家族配體及受體異常表達可使信號轉導通路異常表達，常見的如HER2可與HER3結合形成異源二聚體，激活下游PI3K/AKT信號通路，導致耐藥細胞株的產(chǎn)生[20-21]；（3）胰島素生長因子（IGF-1R）與HER2等EGFR家族擁有共同的信號通路，可以通過旁路激活途徑活化PI3K/AKT和RAS/MAPK信號通路，導致乳腺癌細胞對曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥[22-23]。

3　拉帕替尼治療乳腺癌的作用機制

與曲妥珠單抗的作用機制不同，拉帕替尼作為一種雙靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于EGFR和HER2兩種生長因子受體。拉帕替尼可以抑制EGFR和HER2的下游效應子MAPK和AKT的激活，降低細胞信號傳導通路中信號過多的現(xiàn)象，加速腫瘤細胞凋亡，協(xié)同抑制細胞生長。對于乳腺癌腦轉移的患者，拉帕替尼能夠透過血腦屏障在腦內(nèi)達到一定的治療濃度，進入腫瘤細胞內(nèi)并在胞內(nèi)阻滯HER2和EGFR的功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)[24]，拉帕替尼對PTEN缺失的HER2陽性細胞株仍然具有抑瘤活性。表達P95-HER2的細胞株由于缺乏HER2與曲妥珠單抗的結合位點，而使曲妥珠單抗治療無效，而拉帕替尼能夠抑制P95-HER2磷酸化從而阻斷了下游信號通路傳導，抑制腫瘤細胞的生長。正由于這種機制上的差異，使得拉帕替尼對某些經(jīng)曲妥珠單抗等藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者依然有效，尤其對出現(xiàn)腦轉移的患者療效顯著。

研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)用可獲得疊加的效果。在2006年的ASCO年會上，報道1項國際多中心的對321例HER2陽性晚期乳腺癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗，將患者隨機分為兩組進行，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組和單用卡培他濱組。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組中位腫瘤進展時間（36.9 w）約為單用卡培他濱組（19.7 w）的兩倍，兩組不良反應相差不大，聯(lián)合組腫瘤腦轉移的發(fā)生率明顯降低。該研究表明，拉帕替尼在改善晚期乳腺癌患者的預后、提高患者的生存率中扮演重要角色。2011年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，研究者指出，曲妥珠單抗聯(lián)用拉帕替尼可使死亡的相對風險降低72.1%(P=0.012)[13]。2013年一份研究調(diào)查表明，對于HER2過表達轉移乳腺癌患者，使用拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療的臨床獲益率是單獨給藥組的2倍(24.7%vs 12.4%)，聯(lián)合組和單獨給藥組的中位無進展生存時間分別為12.0 w和8.1 w[25]。最新的臨床前試驗再次證明，曲妥單抗和拉帕替尼在乳腺癌治療中具有協(xié)同關系[26]。從副作用上看，拉帕替尼相對于其他傳統(tǒng)化療藥物較小，常見副作用主要有中性粒細胞減少性發(fā)熱、腹瀉、皮疹、厭食等。

4　乳腺癌靶向治療前景展望

隨著腫瘤分子生物學的進步，分子靶向治療在乳腺癌的治療中地位愈加顯著，特異性作用于腫瘤細胞表面的抗腫瘤藥物在臨床應用將會更加廣泛。在乳腺癌靶向HER2治療中，不僅需要考慮HER2過表達這一因素，同時需要綜合考慮疾病階段、腫瘤負荷、激素受體狀態(tài)以及患者耐受性等因素。盡管曲妥珠單抗和拉帕替尼在治療晚期及乳腺癌轉移患者上各具優(yōu)勢，但在實際使用中仍面臨著許多挑戰(zhàn)。只有全面認識了HER2分子結構、功能以及配體的作用機理和乳腺癌細胞對HER2等表皮生長因子的反應機制，才能提出更有效的HER2分子靶向治療的策略，并減少耐藥的產(chǎn)生，解決耐藥產(chǎn)生后的治療問題。

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R 737.9

A

1004-0188（2016）01-0104-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.041

400038重慶，第三軍醫(yī)大學學員旅七營（孫啟慧，田武國，趙先英）；第三軍醫(yī)大學附屬大坪醫(yī)院乳腺甲狀腺血管外科（田武國）；第三軍醫(yī)大學醫(yī)學檢驗系暨藥學院化學教研室（趙先英）

趙先英，電話:023-68772357；E-mail:xianyingzhao@ali yun.com

（2015-10-12）