韓桂香，李慶榮，朱萱萱

綜述·講座

姜黃素抗纖維化作用的研究進展

韓桂香，李慶榮，朱萱萱

姜黃素；抗纖維化；研究；進展

姜黃素(curcumin)是從姜黃屬中藥姜黃、郁金、莪術、石菖蒲等的根莖中提取的一種疏水性多酚化合物，具有破血行氣、通經止痛之功，具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤、抗微生物等諸多藥理作用[1]。纖維化是由炎癥導致組織、器官實質細胞發(fā)生壞死，組織內細胞外基質異常增多和過度沉積的病理過程，其機制復雜。纖維化在肺、肝臟、腎臟、皮膚等組織、器官均可發(fā)生，嚴重危害患者生存質量，甚至危及生命。近年來，諸多研究證實姜黃素具有明顯的抗纖維化藥理作用，其在纖維化疾病的臨床治療上具有廣闊的前景，本文就相關研究進展綜述如下。

1　抗肝纖維化

肝纖維化為多種慢性肝病的重要病理過程，其最終可發(fā)展為肝硬化、甚至肝癌，目前尚無特效藥物治療肝纖維化。近年來諸多研究證實姜黃素可通過多種途徑逆轉肝纖維化。

1.1抗炎、抗氧化，阻止肝損傷轉向肝纖維化炎癥是肝纖維化的重要誘因之一，在肝損傷初期，會引發(fā)炎癥反應作為機體防御機制。而隨著損傷的持續(xù)，炎癥反應持續(xù)加重，各種促炎性細胞和趨化細胞分泌增多，導致肝細胞外基質異常增多和過度沉積，最終導致纖維化。相關研究證實，姜黃素可通過抗炎、抗氧化等阻止肝損傷進一步向肝纖維化方向發(fā)展。Samuhasaneeto等[2]研究了姜黃素對早期酒精性肝病大鼠模型的藥理作用，發(fā)現(xiàn)在酒精灌胃的大鼠肝臟可出現(xiàn)輕、中度的炎癥反應，且肝組織中的丙二醛（MDA）水平、肝細胞壞死率及NF-κB表達水平均顯著升高，而姜黃素則能降低MDA和NF-κB水平，逆轉炎癥的發(fā)生。Bisht等[3]的研究也證實，姜黃素具有抗炎、抗肝損傷的作用。其設計了一種姜黃素納米聚合物(Nano CurcTM)，考察其對CCl4導致的肝損傷的影響。結果發(fā)現(xiàn)，Nano CurcTM可修復受損的肝細胞，并可抑制IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子。并提高肝臟中谷胱甘肽（GSH）水平。黃小華等[4]探討了新型雙親姜黃素衍生物對CCl4誘導大鼠肝纖維化的抗炎抗氧化作用。結果發(fā)現(xiàn)，姜黃素衍生物可明顯下調炎癥相關因子 NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2的 mRNA及蛋白表達水平，明顯降低肝組織中 MDA水平，提高GSH、SOD表達水平，增強抗氧化能力，有效延緩CCl4誘導的肝纖維化進程。

1.2多路徑抑制肝星狀細胞目前普遍認為，肝星狀細胞（HSCs）在肝纖維化過程中起重要作用。伴隨著肝損傷的發(fā)生，HSCs發(fā)生表型轉變而大量增殖，進而產生各種促炎性細胞與趨化細胞，加速肝臟的進一步損傷；同時產生促纖維化細胞因子（如結締組織生長因子CTGF）與生長因子（促進細胞外基質增生），導致肝纖維化的發(fā)生。相關研究證實，姜黃素具有抑制HSCs的作用。Zhang等[5]構建了大鼠肝纖維化模型，在體試驗證實，姜黃素可降低肝重/體重比，減少膠原蛋白生成，抑制前膠原、纖連蛋白、α-平滑肌肌動蛋白等HSCs相關蛋白，以逆轉肝纖維化過程。該研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過PDGF-β受體/ERK及mTOR路徑抑制HSCs中血管內皮生長因子（VEGF）的表達，還可阻斷PDGF-β受體/黏著斑激酶/RhoA級聯(lián)反應抑制HSCs的活力和生成。Lin等[6]也考察了姜黃素在體外對HSCs的抑制作用，結果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可濃度依賴性抑制HSCs的增殖，且與抑制AGE受體有關。

2　抗肺纖維化

肺纖維化是由多種因素導致的彌漫性肺間質疾病，多因肺成纖維細胞受到化學性或物理性傷害時，分泌膠原蛋白修補肺間質組織，最終導致肺臟纖維化。

2.1抑制炎癥因子與纖維化因子與抗肝纖維化相似，姜黃素抗肺纖維化的作用亦可通過抗炎來實現(xiàn)。Avasarala 等[7]考察了姜黃素的抗肺炎與抗肺纖維化的作用，其用呼腸孤病毒建立了小鼠急性病毒性肺炎模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素組小鼠肺組織中IL-6、IL-10、IFN-γ及MCP-1等炎癥因子均明顯降低，此外姜黃素還能有效抑制α-平滑肌肌動蛋白及肌腱蛋白C等纖維化因子。Lee等[8]發(fā)現(xiàn)，每天口服姜黃素能通過增加肺內皮細胞和成纖維細胞中的血紅素加氧酶-1（HO-1）水平增加抗氧化體系，抑制輻射誘發(fā)的活性氧簇（ROS）；同時可顯著降低脂多糖（LPS）誘導產生的TNF-α。肖夢等[9]探討姜黃素對肺纖維化大鼠骨髓及外周血中內皮祖細胞 （EPCs）數(shù)量、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達的影響及其機制，結果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可上調肺纖維化大鼠骨髓及外周血EPCs數(shù)量，促進EPCs入血，增強eNOS蛋白的表達，逆轉炎癥、低氧、氧化應激等微環(huán)境，最終達到抗肺纖維化的作用。

2.2促進肺細胞外基質降解細胞外基質及肌成纖維細胞的異常增生是肺纖維化的特征之一。相關研究表明，姜黃素可促使肺細胞外基質降解，逆轉肺纖維化。Zhang 等[10]通過一次性氣管內注入博來霉素(BLM)建立小鼠肺纖維化動物模型，觀察姜黃素對小鼠肺纖維化形成過程中不同時期的病理形態(tài)的影響。結果發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠促進組織蛋白酶cathepsins K、cathepsins L的表達，促進細胞外基質的降解；同時能明顯降低肺組織轉化生長因子-β1 （TGF-β1）的活性，解除TGF-β1對組織蛋白酶cathepsins表達的抑制，從而發(fā)揮預防和治療肺纖維化的作用。郝小惠等[11]觀察了姜黃素對矽肺纖維化大鼠肺組織血小板源性生長因子(PDGF)和膠原表達的影響，結果顯示，姜黃素可通過抑制肺組織總膠原水平、PDGF及Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達，抑制肺細胞外基質形成，降低矽肺纖維化程度，在矽肺纖維化的發(fā)病過程中具有一定保護作用。

3　抗腎臟纖維化

腎臟纖維化是各種不同病因的慢性腎臟疾病的共同病理過程，包括腎小球硬化與腎間質纖維化。經典觀點認為腎臟纖維化的主要過程為：各種因素引發(fā)腎損傷后，腎小管上皮細胞釋放炎癥因子，誘導巨噬細胞浸潤到腎間質。巨噬細胞可釋放大量的細胞因子，合成大量的胞外基質，同時抑制基質蛋白酶活性，導致胞外基質堆積，促使纖維化發(fā)生。

3.1對細胞因子的影響單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)可趨化單核細胞，在腎組織中產生單核細胞浸潤的現(xiàn)象，進一步促進炎癥因子釋放，破壞腎組織，加速腎纖維化，姜黃素則可通過抑制MCP-1來逆轉腎纖維化。Jain等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病模型大鼠，姜黃素可明顯抑制MCP-1的分泌，進而降低血液中TNF-α、IL-6等炎癥因子的含量，阻止腎損傷及纖維化。TGF-β與CTGF是公認的纖維化關鍵因子，在腎間質纖維化中起關鍵作用，Soetikno等[13]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過減弱TGF-β1、CTGF、VEGF及其受體的表達，保護腎臟功能，逆轉腎纖維化進程。除上述因子外，姜黃素還可抑制TNF-α、IL-1、ET-1、AngⅡ等因子來逆轉腎纖維化[14]。

3.2對膠原蛋白及纖維蛋白的影響細胞外基質的異常增生與積聚是腎纖維化及腎炎的主要病理特征之一，而細胞外基質主要由各種膠原蛋白及纖維蛋白構成。Zhou 等[15]考察了姜黃素對單側輸尿管梗阻模型（UUO）大鼠腎組織內細胞外基質的影響，結果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可明顯降低UUO模型大鼠腎組織中Ⅰ型膠原的分泌與腎小球中纖維連結蛋白（FN）的沉積，其機制可能與上調PPAR-γ通路及下調p-Smad 2/3通路相關。馮愛橋等[16]將30只雄性大鼠隨機分為假手術組、UUO模型組和姜黃素組，以觀察姜黃素對UUO模型大鼠腎間質纖維化的拮抗作用，結果顯示，姜黃素組大鼠腎間質纖維化相對面積顯著減少，Ⅰ型膠原與α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達明顯降低。

4　抗皮膚纖維化

皮膚纖維化普遍發(fā)生在硬皮病與皮膚瘢痕形成過程中，皮膚纖維化的主要特征為真皮層出現(xiàn)增厚，毛囊、汗腺等出現(xiàn)阻塞，Ⅰ型和Ⅲ型纖維化膠原蛋白大量積累于皮膚內。目前，關于姜黃素抗皮膚纖維化的藥理研究多集中在抑制皮膚瘢痕形成方面。Jia等[17]考察了在非缺血、缺血性和缺血再灌注的條件下，靜脈注射姜黃素對兔耳損傷性瘢痕的藥理作用，結果證明在非缺血狀態(tài)下，姜黃素可促進傷口愈合，減少增生性瘢痕，其作用可能與減少傷口中炎癥因子的產生相關。Hsu等[18]體外培養(yǎng)了瘢痕成纖維細胞（KFs），考察姜黃素對KFs的作用，結果發(fā)現(xiàn)，姜黃素攝入KFs后可明顯降低TGF-β1與p-SMAD-2的表達，抑制過剩的細胞外基質增生。

5　展望

綜上所述，當前比較明確的姜黃素抗纖維化的機理可歸納為抑制細胞外基質的異常增生與積聚以及通過抗炎保護相應的器官與組織，阻止纖維化的過程。隨著姜黃素抗纖維化的作用機理進一步被揭示，其在纖維化疾病治療領域的應用前景必然更加廣闊。然而，目前姜黃素的進一步開發(fā)還存在幾個問題有待解決：（1）盡管姜黃素的基礎研究很多，但相關的臨床研究卻寥寥無幾，如何將實驗室里的研究成果轉化為臨床應用，尚需要進行一系列嚴謹?shù)呐R床試驗與循證依據(jù)。（2）姜黃素溶于甲醇、乙醇，微溶于水，在中性pH中不穩(wěn)定，能分解產生阿魏酸甲烷和阿魏酸。由于姜黃素的水溶解度較低，且在中性條件下穩(wěn)定性較差，故可以推測姜黃素臨床使用時可能存在釋藥緩慢、累積釋藥量達不到治療濃度的缺陷，Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠口服姜黃素的生物利用度僅為1%，嚴重影響了其的臨床療效。如何開發(fā)提高其生物利用度的新型制劑或衍生物，如何增加姜黃素給藥后的靶濃度，還有待于進一步的探究。（3）盡管姜黃素抗不同器官與組織的纖維化作用機制有共同特征，但同時應注意其中亦存在區(qū)別，應根據(jù)組織或器官的特點，設計合適的給藥途徑與劑量，以提升療效。

[1]Zhouh,Beevers CS,Huang S.The targets of curcumin[J].Curr Drug Targets,2011,12(3):332-347.

[2]Samuhasaneeto S,Thong-Ngam D,Kulaputana O,et al.Curcumin decreased oxidative stress,inhibited NF-kappaB activation,and improved liver pathology in ethanol-induced liver injury in rats [J].J Biomed Biotechnol,2009,2009(1):981963.

[3]Bisht S,Khan MA,Bekhit M,et al.A polymeric nanoparticle formulation of curcumin(Nano CurcTM)ameliorates CCl4-inducedhepatic injury and fibrosis through reduction of pro-inflammatory cytokines and stellate cell activation[J].Lab Invest,2011,91(9): 1383-1395.

[4]黃小華,孫永,沈能,等.雙親姜黃素衍生物減輕大鼠肝纖維化與抗炎抗氧化作用的研究[J].中國藥理學通報,2015,31(4): 475-481.

[5]ZhangF,ZhangZ,ChenL,etal.Curcuminattenuates

angiogenesis in liver fibrosis and inhibits angiogenic properties ofhepatic stellate cells[J].J Cell Mol Med,2014,18(7):1392-1406.

[6]Lin J,Tang Y,Kang Q,et al.Curcumin eliminates the inhibitory effect of advanced glycation end-products(AGEs)on gene expression of AGE receptor-1 inhepatic stellate cells in vitro[J]. Lab Invest,2012,92(6):827-841.

[7]Avasarala S,Zhang F,Liu G,et al.Curcumin modulates the inflammatory response and inhibits subsequent fibrosis in a mouse model of viral-induced acute respiratory distress syndrome [J].PLoS One,2013,8(2):e57285.

[8]Lee JC,Kinniry PA,Arguiri E,et al.Dietary curcumin increases antioxidantdefensesinlung,amelioratesradiation-induced pulmonary fibrosis,and improves survival in mice[J].Radiat Res, 2010,173(5):590-601.

[9]肖夢,江濤,孫秋艷,等.姜黃素對肺纖維化大鼠骨髓及外周血內皮祖細胞的影響[J].中成藥,2015,37(4):700-705.

[10]Zhang D,Huang C,Yang C,et al.Antifibrotic effects of curcumin are associated with overexpression of cathepsins K and L in bleomycin treated mice andhuman fibroblasts[J].Respir Res,2011,12:154.

[11]郝小惠,郭志義,李娟,等.姜黃素對矽肺纖維化大鼠肺組織血小板源性生長因子及膠原表達影響 [J].中國職業(yè)醫(yī)學, 2013,40(5):411-415.

[12]Jain SK,Rains J,Croad J,et al.Curcumin supplementation lowers TNF-alpha,IL-6,IL-8,and MCP-1 secretion inhigh glucose-treatedculturedmonocytesandbloodlevelsof TNF-alpha,IL-6,MCP-1,glucose,and glycosylatedhemoglobin in diabetic rats[J].Antioxid Redox Signal,2009,11(2):241-249.

[13]Soetikno V,Watanabe K,Sari FR,et al.Curcumin attenuates diabetic nephropathy by inhibiting PKC-α and PKC-β1 activity in streptozotocin-induced typeⅠ diabetic rats[J].Mol Nutr Food Res,2011,55(11):1655-1665.

[14]Trujillo J,Chirino YI,Molina-Jijón E,et al.Renoprotective effect of the antioxidant curcumin:recent findings[J].Redox Biol,2013, 1:448-456.

[15]Zhou X,Zhang J,Xu C,et al.Curcumin ameliorates renal fibrosisbyinhibitinglocalfibroblastproliferationand extracellular matrix deposition[J].J Pharmacol Sci,2014,126(4): 344-350.

[16]馮愛橋,謝賽,包佩玲,等.姜黃素抑制單側輸尿管梗阻大鼠腎間質纖維化的實驗研究 [J].內科急危重癥雜志,2015,21(1): 64-66.

[17]Jia S,Xie P,Hong SJ,et al.Intravenous curcumin efficacy onhealingandscarformationinrabbitearwoundsunder nonischemic,ischemic,and ischemia-reperfusion conditions[J]. Wound Repair Regen,2014,22(6):730-739.

[18]Hsu YC,Chen MJ,Yu YM,et al.Suppression of TGF-β1/SMAD pathway and extracellular matrix production in primary keloid fibroblasts by curcuminoids:its potential therapeutic use in the chemoprevention of keloid[J].Arch Dermatol Res,2010,302(10): 717-724.

[19]Yang R,Zhang S,Kong D,et al.Biodegradable polymer-curcumin conjugate micelles enhance the loading and delivery of lowpotency curcumin[J].Pharm Res,2012,29(12):3512-3525.

R 243

A

1004-0188（2016）01-0102-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.040

江蘇省中醫(yī)藥局科技項目（YB2015174）

211800南京，江蘇建康職業(yè)學院中西醫(yī)結合系（韓桂香，李慶榮）；江蘇省中醫(yī)院藥學部（朱萱萱）

（2015-11-04）