許炯煊++蘇婧++陳欽棋++陳建德++林超祿++黃旭鋒++朱紹興

[摘要] 目的 對舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應(yīng)進(jìn)行探討，為臨床用藥提供參考。方法 該院2011年9月—2015年1月共使用舒尼替尼治療20例晚期轉(zhuǎn)移性腎癌，分析患者的臨床資料，觀察治療相關(guān)的不良反應(yīng)并予以相應(yīng)處理。結(jié)果 最常見的不良反應(yīng)為手足綜合癥9例（52.9%）、疲乏8例（47.1%）、白細(xì)胞減少、血小板減少各6例（35.3%）、藥物性甲減7例（41.2%），約35.2%的患者出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)，2例予以藥物減量治療，3例因個人原因退出治療。 結(jié)論 舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應(yīng)多可耐受，安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 晚期轉(zhuǎn)移性腎癌；舒尼替尼；靶向治療；不良反應(yīng)

[中圖分類號] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）12（b）-0017-03

腎腫瘤是泌尿系常見的腫瘤，其發(fā)病率較高，居我國泌尿生殖系腫瘤第2位，約85%的腎臟腫瘤為腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）[1]，該病早期無明顯臨床癥狀，約20%～30%患者確診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其愈后較差，對放、化療均不敏感，免疫治療反應(yīng)率低。近年來，分子靶向藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的療效優(yōu)于免疫治療已被越來越多臨床III期試驗(yàn)所證實(shí)。舒尼替尼作為一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由美國FDA于2006年1月批準(zhǔn)作為治療轉(zhuǎn)移性腎癌的一線分子靶向藥物應(yīng)用于臨床， 2008年正式在我國上市。在2014年版腎癌NCCN指南中以I類證據(jù)推薦將舒尼替尼作為晚期腎癌的一線治療藥物。該文對2011年9月—2015年1月在該院使用舒尼替尼治療20例轉(zhuǎn)移性腎癌患者的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，對不良反應(yīng)進(jìn)行觀察并采取針對性的治療措施，獲得了較好的臨床療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年9月—2015年1月，該院共使用舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者20例。男15例，女5例。中位年齡55（28～80）歲。藥物治療開始前，所有患者均已行原發(fā)腎腫瘤切除術(shù)明確病理。病理類型：透明細(xì)胞癌16例、乳頭狀癌4例。共有5例患者既往曾接受過免疫治療。轉(zhuǎn)移灶情況：肺轉(zhuǎn)移8例、骨轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移4例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，腎上腺2例，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移1例。每例患者至少有1處可測量病灶。MSKCC腎癌預(yù)后危險因素評分分析：高危4例，中危13例，低危3例。治療前所有患者ECOG評分均≤2分。

1.2 治療方案

給藥方案：舒尼替尼（藥品批號：R343A）50 mg/d頓服，連續(xù)用藥4周后停藥2周。若疾病進(jìn)展則停止使用藥物，如發(fā)生無法耐受的藥物不良反應(yīng)，適當(dāng)予以減量或停止藥物治療。2例因經(jīng)濟(jì)原因，1例因一般情況差退出治療，均未完成一周期治療，未統(tǒng)計在內(nèi)。2例因嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，予改為37.5 mg/d連續(xù)給藥方案治療，癥狀可緩解。

1.3 不良反應(yīng)的評估

以6周為1個治療周期，每個周期進(jìn)行1次安全性評價，記錄患者的血壓、心率等生命征，體重，ECOG評分，藥物不良反應(yīng)的級別、出現(xiàn)時間、轉(zhuǎn)歸情況，并予以采用相應(yīng)的治療措施。藥物不良反應(yīng)按照國際不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0 NCI-CTC 3.0）進(jìn)行分級。

2 結(jié)果

該組舒尼替尼的不良反應(yīng)包括：手足皮膚反應(yīng)9例（52.9%）；疲乏8例（47.1%），甲狀腺功能減低7例（41.2%）；白細(xì)胞減少、血小板減少各6例（35.3%）；食欲減低3例（17.6%），皮膚黃染、肌酐升高、惡心嘔吐、浮腫、高血壓4例（23.5%）；口腔潰瘍、白蛋白減低、血紅蛋白減低、皮疹、食欲減低各3例（17.6%）；腹瀉、消化道出血2例（11.8%）。3級不良反應(yīng)分別為手足皮膚反應(yīng)2例（11.8%）；甲狀腺功能減低1例（6.9%）；血小板計數(shù)減少1例（6.9%），白細(xì)胞計數(shù)減少1例（6.9%），4級不良反應(yīng)為消化道出血1例（6.9%）?，F(xiàn)將該組出現(xiàn)的不良反應(yīng)具體報道如下。

①手足皮膚反應(yīng)：共9例（52.9%），是該組最常見的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為手、足皮膚等掌面的麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹及紅斑、脫屑、皸裂、硬結(jié)形成，部分患者伴有局部疼痛，該組患者多在使用舒尼替尼治療2周后開始出現(xiàn)，患者的臨床癥狀在停藥的間期可緩解，2例較嚴(yán)重的脫屑，予以使用尿素軟膏對癥處理后，癥狀可明顯好轉(zhuǎn)。1例予以減量為37.5 mg/d連續(xù)給藥方案。

②藥物性甲狀腺功能減退：該組共有7例（41.2%），患者出現(xiàn)血sTSH升高，F(xiàn)T3減低，部分患者合并有畏寒、嗜睡、粘液性水腫等臨床癥狀。均予口服左甲狀腺素鈉片行激素替代治療后，sTSH、FT3均可恢復(fù)正常，1例出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，經(jīng)短暫停藥后并予口服左甲狀腺素鈉片替代治療后血清學(xué)檢查有所好轉(zhuǎn)。

③高血壓：高血壓：該組共有4例（23.5%）出現(xiàn)血壓增高。3例患者的血壓均為輕度升高，定期隨診觀察，未予以藥物治療，只有1例予口服降壓治療后，血壓可降至正常。

④腎功能異常：該組共有4例（23.5%）患者出現(xiàn)不同程度的血肌酐升高，均為1～2級，在經(jīng)過了短暫的停藥后，患者血肌酐均可降至正常。

⑤骨髓抑制：白細(xì)胞減少、血小板減少各6例（35.3%），3例血紅蛋白減低（17.6%）。其中有1例血小板，1例白細(xì)胞減低為3級不良反應(yīng)，均予短暫停藥。血小板減少者予皮下注射重組人血小板生長素治療，血小板恢復(fù)正常值后停用，無一例輸注單采血小板；予皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療糾正白細(xì)胞減低，每周復(fù)查 1次血常規(guī)，并口服利血生等藥物提升白細(xì)胞，絕大多數(shù)患者在 1～2周內(nèi)血小板或白細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常。

⑥消化道反應(yīng)：該組病例中主要有納差、腹瀉、口腔潰瘍、惡心、嘔吐等癥狀，多在用藥后1～2周出現(xiàn)。腹瀉多以輕度為主，可通過進(jìn)食低纖維、少渣、易消化的食物來緩解，未予以調(diào)整治療的劑量。腹瀉次數(shù)較多，予口服止瀉藥物對癥處理，必要時聯(lián)合使用黏膜保護(hù)劑。口腔潰瘍多數(shù)輕微，必要時洗必泰等漱口液漱口，或予口腔潰瘍貼膜，緩解疼痛。余均予隨診觀察處理。

⑦皮膚顏色改變：共有5例（29.4%）患者皮膚變黃，多在用藥4周左右出現(xiàn)，多有明顯的周期性，無明顯脫發(fā)。目前尚無有效的預(yù)防和治療措施，未予以特殊處理。

⑧水腫、皮疹等：發(fā)生率均較低。水腫大多為一過性，部分患者給予利尿藥物治療后可好轉(zhuǎn)。皮疹患者經(jīng)口服抗過敏藥物治療后，絕大多數(shù)患者的皮疹可完全消退，并且未再出現(xiàn)。

3 討論

該組患者的不良反應(yīng)以手足皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、藥物性甲減較為常見，與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符[2]。大多數(shù)患者的不良反應(yīng)較輕，停藥間期及予以相應(yīng)的對癥治療后都有所好轉(zhuǎn)。發(fā)生3級不良反應(yīng)的患者，經(jīng)過短暫停藥或減少藥物治療劑量，以及對癥處理后，可明顯緩解，這與其他的相關(guān)文獻(xiàn)所報告的相似[3]。目前，大多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為分子靶向藥物的不良反應(yīng)可能與其抑制新生組織的血管的生成，降低了組織修復(fù)能力并使組織血流供應(yīng)減少相關(guān)。舒尼替尼可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR-α和 PDGFR-β）等多個靶點(diǎn)[4]，這可能使其發(fā)生更多的不良反應(yīng)。

該組藥物性甲減發(fā)生率為41.2%（7/17），國外文獻(xiàn)[5]報道舒尼替尼治療相關(guān)的甲狀腺功能異常發(fā)生率約為32%～80%。國內(nèi)一項(xiàng)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的IV期臨床研究中報道舒尼替尼治療相關(guān)的甲狀腺功能減退發(fā)生率約為24.8%[6]。該組發(fā)生率較高，可能與隨訪時間短，樣本量少有關(guān)。發(fā)生的機(jī)制尚不明確，與以下幾方面可能有關(guān)：舒尼替尼可能直接損傷了甲狀腺的血管，使其血流減少， 進(jìn)而致功能減退；舒尼替尼可妨礙甲狀腺碘的攝取以及抑制甲狀腺過氧化酶活性；舒尼替尼破壞了甲狀腺腺體組織。在絕大多數(shù)患者中，甲狀腺功能減退多可好轉(zhuǎn)，但部分病人需長期使用甲狀腺素替代治療。Rogiers等[7]隨訪觀察了2例舒尼替尼所致甲狀腺功能減退的患者的甲狀腺B超檢查，其均有甲狀腺體積縮小，并提出患者甲狀腺體積的明顯改變可能預(yù)示不可逆的器官損害，盡早治療可以避免長期的激素替代治療。定期隨訪患者的甲狀腺體積可能使藥物性甲減患者受益。

文獻(xiàn)[8]報道高血壓的發(fā)生率約為14%～47%，其確切機(jī)制尚不明確?？赡芘c舒尼替尼阻斷管內(nèi)皮生長因子受體信號通路，導(dǎo)致血管內(nèi)一氧化氮的生物利用度降低，引起外周血管收縮，血管阻力升高。也可能與其抑制了外周新生血管，致使毛細(xì)血管密度減低，內(nèi)皮功能損害有關(guān)。文獻(xiàn)提出在口服舒尼替尼治療的前6周，應(yīng)每周監(jiān)測血壓，血壓高于21.3/13.3kPa（160/100 mmHg）或有合并頭暈等相應(yīng)的癥狀者需要進(jìn)行口服藥物降壓治療。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)降壓治療后無明顯好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)高血壓危象的則應(yīng)予以停藥。

該組共有4例患者出現(xiàn)血肌酐升高，國內(nèi)相關(guān)的報告比較少見，國外文獻(xiàn)[9]報道其發(fā)生率較高。這可能與患者行腎切除術(shù)后腎功能儲備下降，對藥物所致的腎毒性更為敏感；也可能與其阻斷了腎小球內(nèi)足細(xì)胞及管狀細(xì)胞表面的VEGF受體，直接對腎小球產(chǎn)生毒性作用。然而血肌酐對腎功能損害的評估并不敏感，早期的GFR減低，血肌酐并不會有明顯升高，臨床上可能低估了舒尼替尼所致的腎功能損害。

該組共有2例患者經(jīng)改為37.5 mg/d連續(xù)給藥方案，不良反應(yīng)較前明顯好轉(zhuǎn)，耐受性好，目前多數(shù)學(xué)者主張給藥劑量和方法提倡個體化，37.5 mg/d持續(xù)給藥的方案可能提高國人對治療的耐受性，但對晚期RCC的療效是否與50 mg/d 4/2周方案是否相當(dāng)，還需要進(jìn)一步評估，但應(yīng)當(dāng)避免減量至37.5 mg/d，舒尼替尼的療效可能受影響。

舒尼替尼作為腎癌分子靶向治療的新藥，其療效及安全性的評估仍有待更多中心的研究進(jìn)一步評估。本組使用舒尼替尼治療的患者均出現(xiàn)1種或多種的藥物不良反應(yīng)，經(jīng)及時的對癥治療后，大部分患者均可良好的耐受，部分患者經(jīng)減量后，藥物不良反應(yīng)有所減輕。采取合理有效的防護(hù)措施，可以促使治療達(dá)到良好效果， 使治療計劃順利完成。作為臨床醫(yī)師更應(yīng)該了解靶向治療藥物的不良反應(yīng)，積極處理并加強(qiáng)預(yù)防，不應(yīng)使不良反應(yīng)成為阻礙患者應(yīng)用抗腫瘤靶向藥物的原因。該組研究隨訪時間短，樣本量少，仍需結(jié)合更多其他中心的臨床試驗(yàn)結(jié)果，以獲得舒尼替尼治療中國轉(zhuǎn)移性腎癌患者的大樣本數(shù)據(jù)，從而進(jìn)一步為臨床用藥提供參考。

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（收稿日期：2015-09-15）