郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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Cell Reports:腎細(xì)胞癌分子分型
——基于多水平的基因組學(xué)技術(shù)

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

關(guān)鍵詞:腎癌；分子分型；基因組學(xué)技術(shù)

過去人們根據(jù)腎癌細(xì)胞的病理特征將腎癌分為三個(gè)大類。最近美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)深入分析了近900個(gè)腎癌樣本，發(fā)現(xiàn)在分子水平上腎癌可以進(jìn)一步分為9個(gè)亞型。這些腎癌亞型各具特征，發(fā)生變化的分子通路和患者的生存情況也大不相同。這項(xiàng)研究為腎癌的個(gè)體化治療奠定了理論基礎(chǔ)，最近發(fā)表在《細(xì)胞·報(bào)告》雜志上(CHENF,ZHANGY,SENBABAOGLUY,etal.CellRep,2016，14: 2476-2489)。

腎癌起源于腎小管上皮細(xì)胞，是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全身惡性腫瘤的3%。近50年來(lái)腎癌的發(fā)病率和死亡率在持續(xù)上升，但人們還不太清楚腎癌的發(fā)病原因。腎細(xì)胞癌包括多種類型，其中三種主要類型即透明細(xì)胞癌、乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌分別占65%、20%、5%。這些類型的劃分主要根據(jù)它們的組織形態(tài)、主要的驅(qū)動(dòng)基因突變、不同的臨床治療方案和對(duì)治療的不同反應(yīng)。

研究者對(duì)癌癥基因組圖譜(TCGA)對(duì)近900名腎癌患者的腫瘤組織進(jìn)行深度測(cè)序、基因拷貝數(shù)分析和甲基化測(cè)序的多平臺(tái)分析結(jié)果對(duì)腎癌進(jìn)行分子分型。由于各類型腎癌來(lái)源于不同腎臟細(xì)胞，可能影響分子分型，研究者首先對(duì)透明細(xì)胞癌、乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌的起源細(xì)胞進(jìn)行確認(rèn)，通過與正常組織細(xì)胞的基因表達(dá)譜對(duì)比，發(fā)現(xiàn)透明細(xì)胞癌來(lái)源于近端腎小管，嫌色細(xì)胞癌來(lái)源于遠(yuǎn)端腎小管，而他們首次確認(rèn)乳頭狀腎細(xì)胞癌來(lái)源于近端腎小管。對(duì)腫瘤基因組拷貝數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，透明細(xì)胞癌、乳頭狀癌的染色體9p缺失顯著多于其他類型腎癌。

基于多平臺(tái)分析，腎癌可以分為9個(gè)分子亞型。其中三個(gè)亞型主要包括透明細(xì)胞癌，四個(gè)亞型主要包括乳頭狀癌。各個(gè)亞型的分子特征并不相同。例如，透明細(xì)胞癌的各亞型的免疫檢查點(diǎn)通路分子，包括PD1、PDL2、CD137等表達(dá)水平明顯高于其他亞型；而且透明細(xì)胞癌的各亞型的免疫細(xì)胞(包括T淋巴細(xì)胞)浸潤(rùn)明顯高于其他亞型。而透明細(xì)胞癌各亞型CC-e.2、CC-e.3、CC-e.1之間也有很多差異，它們分別與患者良好、不良、中等生存時(shí)間相關(guān)。CC-e.3與CC-e.1兩個(gè)侵襲性高的亞型，CDKN2A缺失頻率明顯高于侵襲性低的CC-e.2亞型，因此成為它們的重要分子特征；與CC-e.2亞型相比，CC-e.3亞型腫瘤表達(dá)更高水平的細(xì)胞周期基因、缺氧誘導(dǎo)基因和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志分子；另外，這兩個(gè)亞型的代謝相關(guān)通路基因表達(dá)水平也具有明顯差異。

研究還確認(rèn)腎癌中主要的基因突變包括VHL(在透明細(xì)胞癌中發(fā)生突變)、TP53、染色質(zhì)修飾基因、PI3K/AKT/mTOR通路基因(MTOR、PTEN、PIK3CA)、MET(在乳頭狀癌中突變)、Hippo通路基因NF2、NRF2-ARE通路基因NFE2L2等，它們屬于以下通路：染色質(zhì)修飾(32.4%樣本中突變)、SWI/SNF復(fù)合物(30.6%)、PI3K/AKT/mTOR通路(15.2%)、p53(10.7%)、NRF2-ARE(4.7%)、Hippo通路(3.9%)。

本研究發(fā)現(xiàn)侵襲性最強(qiáng)的腎癌亞型擁有最為活躍的免疫檢查點(diǎn)通路，這一通路有望成為特異性的治療靶標(biāo)。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Creighton博士表示：“我們可以通過分子分型鑒別適合這種治療方法的患者，為患者制定更有效的治療方案?！?/p>

點(diǎn)評(píng)：本研究發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌可根據(jù)其基因組及表達(dá)改變等特征分為不同的分子亞型，不同的分子亞型對(duì)治療可能產(chǎn)生不同的應(yīng)答，因此這一發(fā)現(xiàn)為腎癌的精準(zhǔn)治療奠定了理論基礎(chǔ)。此外，這項(xiàng)研究還為人們提供了豐富的腎癌相關(guān)數(shù)據(jù)資源和數(shù)據(jù)分析，可能推動(dòng)腎癌研究的進(jìn)一步發(fā)展。

前沿·動(dòng)態(tài)·熱點(diǎn)

收稿日期：2016-03-21

作者簡(jiǎn)介:郭鵬(1976-),男(漢族),博士,教授,研究方向:泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

中圖分類號(hào):R737.11

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.020

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