吳官清 徐楠 王志華

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·綜述·

前列腺癌雄激素受體和TGF-β信號通路相互作用研究進展

吳官清 徐楠 王志華

隨著老齡化的到來和飲食結構的改變，我國前列腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年增高，已成為威脅老年男性最常見的惡性腫瘤之一[1]。因去勢能夠緩解前列腺腫瘤的發(fā)展態(tài)勢，藥物和手術去勢成為晚期前列腺癌,特別是經濟條件不佳而無法承受藥物治療的晚期前列腺癌患者的一個重要治療手段。對于復發(fā)和轉移的前列腺癌，其治療主要采取內分泌激素療法。但所有的內分泌治療往往只能延緩腫瘤進展或緩解患者癥狀，通常,前列腺癌患者經歷12～20個月的病程發(fā)展后將轉化為雄激素非依賴性前列腺癌(androgen independent prostate cancer,AIPC)，甚至是激素難治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC)，這類患者放化療效果較差，內分泌治療也不再有效，患者最終往往死于癌細胞的惡性增殖與遠處轉移，目前尚無有效的方法以應對[2]。多數AIPC患者的細胞核內可陽性表達雄激素受體(androgen receptor,AR)[3]。AIPC的發(fā)生和AR異常激活相關，其中也包括TGF-β信號通路和AR的相互作用。

一、AR通路

1.AR：雄激素通過結合AR調節(jié)細胞的生長、分化、凋亡。AR是一種110 kD鋅指結構的轉錄因子，屬于類固醇核受體超家族。作為當前前列腺腫瘤發(fā)展和療效檢測重要指標的PSA便是其目的基因之一[4]。AR一般由4個結構區(qū)域組成，N端(氨基端)轉錄激活區(qū)(N-terminal transcription domain,NTD)、DNA結合結構區(qū)(DNA binding domain,DBD)、鉸鏈區(qū)和配體結合結構區(qū)(ligand binding domain,LBD)，不同的結構區(qū)域具有特定的功能[5]。NTD即轉錄激活區(qū)，保守性很差，據稱也是抗原決定簇區(qū)。此區(qū)N端含有直接參與AR的N/C端相互作用的激活功能區(qū)1(activation function 1,AF-1)。AR的N端有3個同聚物重復區(qū)域，即Gln/Pro/Gly重復序列，均可影響AR活化。DBD是一個較小的蛋白結構域，包含由3個α螺旋組成的2個鋅指結構，N端第一個鋅指結構的α螺旋可識別含特殊序列的DNA六聚體，第二個鋅指結構可使受體與靶基因上的激素反應元件(hormone response element,HRE)穩(wěn)定結合。鉸鏈區(qū)作為一個重要的調控區(qū)域，在DNA粘附和二聚過程中起重要作用。LBD是C端的AR與雄激素的結合區(qū)域，具有高度保守的特性。LBD的主要作用在于確保結合過程的特異性，包含核定位信號區(qū)、二聚體化區(qū)、熱休克蛋白作用區(qū)和激活功能區(qū)2(activation function 2,AF-2)。大多數情況下，AR與雄激素結合才會被活化，而當雄激素缺失時，LBD通常與熱休克蛋白相結合，此時AR無表達活性。

2.AR信號通路：AR的活化是通過與NTD和LBD相互作用來啟動的，其中NTD的AF-1是主要激活區(qū)域，而AF-2是LBD中保守且具有疏水性的區(qū)域。AR作為受體，與雄激素如睪酮或二氫睪酮進行特異性結合，會使AF-2保持穩(wěn)定，進而利于其他的共激活因子與AR結合[6]。二氫睪酮與AR在胞質特異性結合后，將會使AR與熱休克蛋白解離，在蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的作用下被磷酸化,然后形成同源二聚體而被激活，此時AR將與位于雄激素調節(jié)基因啟動子中的雄激素反應原件 (androgen response element,ARE)結合。此二聚體將招募其他調節(jié)其活性的共激活、共抑制因子和相關的共調節(jié)蛋白至該復合體，可激活或抑制靶基因轉錄,對雄激素靶組織如前列腺的細胞增殖、分化起重要作用[7]。正常前列腺中，激活的AR帶來的是上皮細胞生長停滯，而在前列腺癌中，AR信號通路將提升腫瘤細胞的生存和增殖能力[8]。

二、AR通路與多種信號通路交聯

文獻報道，有多種信號通路與AR有相互作用，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和轉錄生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等信號通路[9]。

1.PI3K/Akt信號通路：前列腺癌中PTEN普遍缺失，可引發(fā)信號通路的異常活化。而在AIPC進展過程中，PI3K/Akt信號通路與AR可相互抑制或促進。例如Akt可引起AR位點磷酸化，抑制AR轉錄活性。但人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)激活Akt通路則引起AR殘基磷酸化，使細胞存活并具備雄激素非依賴的特性[10]。相反，AR缺失或抑制可通過下調其靶基因FKBP5的表達，抑制PHLPP介導的Akt去磷酸化，從而增強Akt-mTOR活性[11]。

2.EGF信號通路：EGF及其膜受體都參與了前列腺癌在內的許多腫瘤的發(fā)生過程，其配體和信號在晚期前列腺癌中通常上調。Culig等[12]首次揭示EGF處理可以誘導DU145細胞中AR相關報告基因的轉錄。ERBR2作為受體酪氨酸激酶EGFR家族的首要成員，被發(fā)現在前列腺癌進展為雄激素非依賴性的過程中過表達[13]。AR和Erb2之間交聯相關的重要機制已被報道，即通過HER-2/neu酪氨酸激酶調節(jié)AR信號通路，提升AIPC細胞的生長和增殖能力[14]。

3.IGF信號通路：血漿中高水平的IGF1與前列腺癌風險正相關，然而低水平或者缺失雄激素情況下，IGF1可增強AR反式激活效應并提升前列腺腫瘤細胞的增殖能力[15]。內源性的AR表達和AR轉錄活性是被胰島素經激活PI3K轉導途徑調節(jié)的[16]。IGF1和AR信號通路之間胞分泌的正反饋已經被發(fā)現與前列腺癌細胞相關。此外，在前列腺上皮細胞中，雄激素可以通過調節(jié)IGF結合蛋白控制IGF信號通路[17]。

4.FGF信號通路：FGF大家族具有廣譜功能，包括細胞遷移、分化和血管生成。FGF及其受體的表達參與了調控前列腺癌從雄激素依賴向雄激素非依賴的轉化。雌激素受體(estrogen receptor,ER)可以調節(jié)合成前列腺細胞中的FGF2和FGF7，與此同時基質中的ER可以介導合成基質衍生生長因子調節(jié)AR激活。AR信號通路可以直接引起前列腺癌上皮和基質細胞FGF表達的巨大變化，主要是FGF2和FGF10等[18-19]。通過正反饋，AR信號通路被旁分泌FGF10上調。此外，AR會響應FGF應答，促進FGF介導的前列腺癌細胞生存，并很可能通過BCL2信號通路允許前列腺癌細胞逃避雄激素的控制，從而有選擇地增殖[19-20]。

5.VEGF信號通路：VEGF是一種血管生成的細胞因子，可促進內皮細胞增殖、遷移和血管生成。前列腺癌中，雄激素的血管生成效應發(fā)生于雄激素敏感的腫瘤，經激活HIF2A并通過它調節(jié)VEGF的能力而完成[21]。這一過程通過激活小GTP酶和RalA，VEGF-C可以上調AR共激活因子BAG-1L的表達,促進AR反式激活。在雄激素低水平時，這種細胞內的氧自由基可誘導RalA激活和VEGF-C生成[22]。

除了以上通路，AR信號通路與TGF-β信號通路的交聯也備受關注。

三、TGF-β信號通路

1.TGF-β：最早，TGF-β是從誘導化學或病毒轉化的成纖維細胞產生的體外試驗中得到的。不久，TGF-β就被證明是細胞增殖的抑制劑，因此奠定了TGF-β在細胞生長控制中的雙向作用，并且是細胞類型依賴性[23]。TGF-β包括可溶性蛋白因子、特定的受體以及下游調節(jié)因子。這些蛋白質集群分成幾個亞科，如TGF-β、骨成形蛋白、生長及分化因子等?？扇苄缘鞍滓蜃咏Y合細胞外的跨細胞膜受體，誘發(fā)這些受體細胞內激酶域的激活,隨后激活的受體調節(jié)下游因子和核轉錄反應[24]。

2.TGF-β受體：TGF-β家族因子成員信號始于與細胞膜TGF-βⅡ型受體(TGFBR2)的結合，隨后TGF-βⅠ型受體(TGFBR1)也被結合到這一復合物上。該兩種受體都具有絲/蘇氨酸激酶活性，且在配體存在時可以形成異源復合體。此二聚體配體結合Ⅰ型和Ⅱ型受體的細胞外跨膜區(qū)，誘導細胞內絲/蘇氨酸激酶域互相靠近及形成具有活性的構象，促進磷酸化和隨后的Ⅰ型受體在甘氨酸及絲氨酸富集區(qū)的活化，而甘氨酸及絲氨酸區(qū)高度保守且具有受體激酶活性的磷酸化位點[25]。

3.TGF-β/Smad信號通路：Smad家族成員可以分成三組:receptor-associated Smads(R-Smads)，其中包括Smad1、2、3、5、8；common mediator Smads (Co-Smads)，這組包括Smad4；inhibitory Smads(I-Smads)，它由Smad6和Smad7組成。在前列腺細胞中TGF-β的調節(jié)是一個復雜的信號通路，包括TGF-β二聚體與Ⅱ型受體的結合，Ⅱ型和Ⅰ型受體的磷酸化，下游Smad2/3/4信號的激活，最終導致TGF-β引發(fā)的轉錄[26]。具體來說，TGF-β與熱休克蛋白解離后先與TGF-βⅡ型受體結合，Ⅱ型受體與跨膜Ⅰ型受體相連并磷酸化,從而激活其激酶活性。 Smad蛋白是TGF-β信號轉錄因子。Smad2和Smad3是TGF-β的下游蛋白, 具有Ser-x-Ser(SXS)模體,激活的TGF-β受體激酶可磷酸化其羧基端。Smad4是一種腫瘤抑制基因,定位于染色體18q21.1,可介導 TGF-β信號通路抑制表皮細胞生長[27]。磷酸化的Smad2/3蛋白與Smad4相連,復合體易位至核內,與DNA結合并調節(jié)靶基因的表達。Smad7可負性調節(jié)TGF-β/Smad，具體來說，Smad7可結合Smad4使其不能與Smad2/3蛋白結合, 從而抑制TGF-β信號[28]。

4.TGF-β與腫瘤：TGF-β扮演著雙重角色，在初始階段，它是腫瘤的抑制因子，抑制細胞生長并誘導凋亡。而在腫瘤的后期發(fā)展進程中，由于腫瘤細胞獲得了上皮間質化的能力，TGF-β又成為了腫瘤的促成因子，這直接導致腫瘤的侵襲及轉移[29]。人類前列腺腫瘤通常通過下調TGF-β受體(如TGFBR2)而逃避TGF-β介導的生長抑制。Rojas等[30]的研究表明TGFBR2的表達水平可以調控Smad和Smad-independ信號通路。此外，TGF-β信號通路可以決定腫瘤的演進，并調節(jié)相關的幾種microRNA的表達[31]。

四、TGF-β信號通路與AR的相互作用

文獻報道，有多種生長因子與AR有相互作用，其中與AR交聯的一個重要通路就是TGF-β信號通路[32-34]。一些體內和體外實驗表明，雄激素提升了細胞生存部分是因為阻斷了TGF-β介導的生長抑制作用[33,35-36]。

1.TGF-β/Smad對AR的促進作用：2001年，Kang等[37]發(fā)現，TGF-β信號通路下游因子Smad3作為一個共調節(jié)因子增強了AR的反式激活。在DU145和PC-3細胞系中，他們發(fā)現AR介導的反式激活因添加了TGF-β而增強，并且添加TGF-β特異性中和抗體后這種效果被部分阻斷。進一步的實驗證明AR和Smad3的聯系是依賴雄激素的，TGF-β可以增強其效應。他們還驗證了AR包含兩個位于DBD和LBD獨立的可與Smad3結合的位點。

2.TGF-β/Smad對AR的抑制作用：2001年，Hayes等[33]發(fā)現TGF-β/Smad3和AR存在內在聯系。他們發(fā)現，AR的TAD結構域和Smad3的MH2域存在結合，導致了Smad3對AR的抑制，這個過程中Smad4可以提升此效應，Smad7可以降低此效應。在前列腺癌細胞特別是進展期的腫瘤細胞中，TGF-β受體轉錄物和蛋白經常丟失，可能與前列腺癌惡化轉移有相關性。

3.AR對TGF-β的抑制作用：在前列腺中,雄激素對TGF-β配體和受體的表達具有負調節(jié)作用,AR常在激素非依賴性前列腺癌中過表達。2005年，Poel[38]發(fā)現，不僅TGF-β/Smad通路可以抑制AR，AR也可以反過來抑制TGF-β。熒光素酶標記分析表明，AR轉染的PC3和LNCaP-R2細胞系中具有AR和TGF-β/Smad轉錄水平的相互抑制。在PC3細胞中AR的表達阻斷了 TGF-β1引發(fā)的生長抑制和凋亡。因此，AR的過表達可使激素非依賴性前列腺癌細胞克服血清TGF-β1水平的升高帶來的生長抑制作用。關于其機制的研究認為,雙氫睪酮抑制了 TGF-βⅠ型受體和 Smad3對于啟動子 3TP、AP-1和 SBE的激活。AR配體結合域直接抑制了 Smad3與 Smad結合元件的結合。配體結合的 AR通過抑制 Smad3和SBE的結合抑制了 TGF-β的轉錄應答[34]。

4.AR與TGFBR2：人類和小鼠前列腺細胞系中，雄激素與其受體結合，通過減輕TGF-β對Bcl-xL和cyclin D目標基因的抑制，保護細胞免于TGF-β介導的凋亡。雄激素進一步通過下調Sp1水平，抑制TGFBR2的表達，導致Sp1與TGFBR2啟動子的聯系減少[39]。晚期前列腺癌患者的TGF-β提升，上皮細胞增殖受抑制，然而在這個條件下AR對Smad通路產生抑制，盡管TGF-β抑制上皮細胞增殖，但它減少了基質擴張、促進血管生成，帶來免疫抑制、促進EMT的特性，相對提升了腫瘤的增長優(yōu)勢[34]。因此，在TGFBR2 損失和AR信號通路保留時，TGF-β不再對腫瘤起抑制作用，而是促進腫瘤生成。

5.Hic-5/ARA55與TGF-β：Hic-5/ARA55在雄激素刺激下對鄰近上皮細胞轉化和生長具有促進作用,屬于 LIM結構域蛋白家族。在WPMY-1細胞中，核染色質免疫沉淀反應分析指出，Hic-5/ARA55和AR均對雄激素應答并定位于雄激素調節(jié)的KGF基因啟動子上，揭示在前列腺基質中，Hic-5/ARA55可發(fā)揮AR特異性的共激活因子的功能[40]。 Hic-5/ARA55是TGF-β誘導表達AR的輔啟動子,其LIM結構域可與TGF-β的下游分子Smad3的MH2結構域結合,阻止Smad3介導的效應,亦可與抑制TGF-β通路的 Smad7結合促進其降解,從而改變Smad7的抑制效應。因此,Hic-5/ARA55 可抑制Smad3和Smad7,增強Smad2，其產生的綜合效應取決于Smad3和Smad2信號之間的相對強弱[41]。

6.microRNA與AR共同作用下調TGFBR2：Mishra等[42]研究表明，miR-21結合TGFBR2的3’非編碼區(qū)并和AR一起形成正反饋循環(huán)，降低前列腺上皮細胞中TGFBR2的表達，說明AR和microRNA共同對TGFBR2有抑制作用。進一步的實驗證明，下游通路Smad3的磷酸化水平也降低了。而在AR沉默的細胞中發(fā)現miR-21水平出現了下降，在AR陰性的BPH-1細胞中，轉染miR-21將導致AR的mRNA上調，這已經被免疫化學染色確認。這些結果顯示miR-21和AR在前列腺上皮細胞中組成了一個正反饋，因此他們認為在前列腺癌中，AR和miR-21參與了正反饋并通過AR-miR-21軸下調前列腺上皮細胞中TGFBR2的表達。

五、結論和展望

在前列腺癌發(fā)生及發(fā)展以及向雄激素非依賴性轉化過程中，TGF-β信號通路和AR的相互作用發(fā)揮了重要的作用。TGF-β信號通路可正性或者負性調控 AR 蛋白表達和轉錄，從而維持細胞增殖和分化。而AR亦可通過抑制TGF-β信號通路及下游蛋白發(fā)揮作用。因此，TGF-β信號通路和AR共同促進前列腺癌的發(fā)生。隨著對前列腺癌生物學特性研究的深入和現代分子細胞生物學技術的發(fā)展，腫瘤靶向生物學治療已成為前列腺癌治療研究的熱點[43]。近年來各國研究者對前列腺腫瘤的形成機制都進行了深入的研究，其中TGF-β和AR信號通路之間相互交聯的分子水平機制的研究還需要進一步完善，在多信號通路間尋找新的靶點，將會為分子靶向藥物治療提供新的思路。

[1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al.Global cancer statistics, 2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2] Arcangeli S, Pinzi V, Arcangeli G.Epidemiology of prostate cancer and treatment remarks[J].World J Radiol,2012,4(6):241-246.

[3] Culig Z, Klocker H, Bartsch G, et al.Androgen receptors in prostate cancer[J].J Urol,2003,170(4 Pt 1):1363-1369.

[4] 那彥群.中國泌尿外科診斷治療指南(2007版)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2007:64-87.

[5] Tan MH, Li J, Xu HE, et al.Androgen receptor: structure, role in prostate cancer and drug discovery[J].Acta Pharmacol Sin,2014,36(1):3-23.

[6] Callewaert L, Verrijdt G, Christiaens V, et al.Dual function of an amino-terminal amphipatic helix in androgen receptor-mediated transactivation through specific and nonspecific response elements[J].J Biol Chem,2003,278(10):8212-8218.

[7] Heinlein CA, Chang C.Androgen receptor (AR) coregulators: an overview[J].Endocrine Reviews,2002,23(23):175-200.

[8] Balk SP, Knudsen KE.AR, the cell cycle, and prostate cancer[J].Nucl Recept Signal,2008,6:e001.

[9] Zhu M, Kyprianou N.Androgen receptor and growth factor signaling cross-talk in prostate cancer cells[J].Endocr Relat Cancer,2008,15(15):841-849.

[10] 王平,陳昭典.雄激素受體旁路途徑在激素抵抗性前列腺癌發(fā)生中的作用及意義[J].中華泌尿外科雜志，2007，28(10)：717-719.

[11] Mulholland DJ, Tran LM, Li Y, et al.Cell autonomous role of PTEN in regulating castration-resistant prostate cancer growth[J].Cancer Cell,2011,19(6):792-804.

[12] Culig Z, Hobisch A, Cronauer MV, et al.Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin- like growth factor-I, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor[J].Cancer Res,1994,54(20):5474-5478.

[13] Muniyan S, Chen SJ, Lin FF, et al.ErbB-2 signaling plays a critical role in regulating androgen-sensitive and castration-resistant androgen receptor-positive prostate cancer cells[J].Cell Signal,2015,27(11):2261-2271.

[14] Craft N, Shostak Y, Carey M, et al.A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase[J].Nat Med,1999,5(3):280-285.

[15] Wu J, Yu E.Insulin-like growth factor receptor-1 (IGF-IR) as a target for prostate cancer therapy[J].Cancer Metastasis Rev,2014,33(2-3):607-617.

[16] Manin M, Baron S, Goossens K, et al.Androgen receptor expression is regulated by the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway in normal and tumoral epithelial cells[J].Biochemical J,2002,366(Pt 3):729-736.

[17] Yoshizawa A, Ogikubo S.IGF binding protein-5 synthesis is regulated by testosterone through transcrip- tional mechanisms in androgen responsive cells[J].Endocr J,2006,53(6):811-818.

[18] Nakano K, Fukabori Y, Itoh N, et al.Androgen-stimulated human prostate epithelial growth mediated by stromal-derived fibroblast growth factor-10[J].Endocr J,1999,46(3):405-413.

[19] Rosini P, Bonaccorsi L, Baldi E, et al.Androgen receptor expression induces FGF2, FGF-binding protein production, and FGF2 release in prostate carcinoma cells: role of FGF2 in growth, survival, and androgen receptor down-modulation[J].Prostate,2002,53(4):310-321.

[20] Gonzalez-Herrera IG, Prado-Lourenco L, Pileur F, et al.Testosterone regulates FGF-2 expression during testis maturation by an IRES-dependent trans- lational mechanism[J].FASEB J,2006,20(3):476-478.

[21] Boddy JL, Fox SB, Han C, et al.The androgen receptor is significantly associated with vascular endothelial growth factor and hypoxia sensing via hypoxia-inducible factors HIF-1a, HIF-2a, and the prolyl hydroxylases in human prostate cancer[J].Clin Cancer Res,2005,11(2):7658-7663.

[22] Rinaldo F, Li J, Wang E, et al.RalA regulates vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) synthesis in prostate cancer cells during androgen ablation[J].Oncogene,2007,26(12):1731-1738.

[23] Roberts AB, Anzano MA, Wakefield LM.Type β transforming growth factor: a bifunctional regulator of cellular growth[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1985,82(1):119-123.

[24] 吳開杰,祝廣峰,賀大林.TGF-β/Smads信號通路與前列腺癌侵襲轉移[J].現代泌尿外科雜志,2008,13(5):406-408.

[25] Kang JS, Liu C, Derynck R.New regulatory mechanisms of TGF-beta receptor function[J].Trends Cell Biol,2009,19(8):385-394.

[26] Zhu B, Kyprianou N.Transforming growth factor beta and prostate cancer[J].Cancer Treat Res,2005,126(8):157-173.

[27] Sheehan GM, Kallakury BV,Sheehan CE, et al.Smad4 protein expression correlates with grade, stage, and DNA ploidy in prostatic adenocarcinomas[J].Hum Pathol,2005,36(11):1204-1209.

[28] Kaminska B, Wesolowska A, Danilkiewicz M.TGF beta signalling and its role in tumour pathogenesis[J].Acta Biochim Pol,2005,52(2):329-337.

[29] Heldin CH, Moustakas A.Role of Smads in TGFβ signaling[J].Cell Tissue Res,2012,347(1):21-36.

[30] Rojas A, Padidam M, Cress D, et al.TGF-beta receptor levels regulate the specificity of signaling pathway activation and biological effects of TGF-beta[J].Biochim Biophys Acta,2009,1793(7):1165-1173.

[31] Blahna MT, Hata A.Smad-mediated regulation of microRNA biosynthesis[J].FEBS Lett,2012,586(14):1906-1912.

[32] Zhu ML, Partin JV, Bruckheimer EM, et al.TGF-beta signaling and androgen receptor status determine apoptotic cross-talk in human prostate cancer cells[J].Prostate,2008,68(3):287-295.

[33] Hayes SA, Zarnegar M, Sharma M, et al.SMAD3 represses androgen receptor-mediated transcription[J].Cancer Res,2001,61(5):2112-2118.

[34] Chipuk JE, Cornelius SC, Pultz NJ, et al.The androgen receptor represses transforming growth factor-β signaling through interaction with Smad3[J].J Biol Chem,2002,277(2):1240-1248.

[35] Danielpour D.Functions and regulation of transforming growth factor-beta (TGF-beta) in the prostate[J].Eur J Cancer,2005,41(6):846-857.

[36] Lucia MS, Sporn MB, Roberts AB, et al.The role of transforming growth factor-beta1, -beta2, and -beta3 in androgen-responsive growth of NRP-152 rat prostatic epithelial cells[J].J Cell Physiol,1998,175(2):184-192.

[37] Kang HY, Lin HK, Hu YC, et al.From transforming growth factor-beta signaling to androgen action: identification of Smad3 as an androgen receptor coregulator in prostate cancer cells.[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(6):3018-3023.

[38] van der Poel HG.Androgen receptor and TGFbeta1/Smad signaling are mutually inhibitory in prostate cancer[J].Eur Urol,2005,48(6):1051-1058.

[39] Song K, Wang H, Krebs TL, et al.Androgenic control of TGF-β signaling in prostate epithelial cells through transcriptional suppression of TGF-β receptor Ⅱ[J].Cancer Res,2008,68(19):8173-8182.

[40] Heitzer MD, Defranco DB.Hic-5/ARA55, a LIM domain-containing nuclear receptor coactivator expressed in prostate stromal cells[J].Cancer Res,2006,66(14):7326-7333.

[41] Aghajanova L, Velarde MC, Giudice LC.The progesterone receptor coactivator Hic-5 is involved in the pathophysiology of endometriosis[J].Endocrinology,2009,150(8):3863-3870.

[42] Mishra S, Deng JJ, Gowda PS, et al.Androgen receptor and microRNA-21 axis downregulates transforming growth factor beta receptor II (TGFBR2) expression in prostate cancer[J].Oncogene,2014,33(31):4097-4106.

[43] Arap MA.Molecular biology in prostate cancer[J].Arch Esp Urol,2010,63(1):1-9.

(本文編輯：徐漢玲)

430030 武漢，華中科技大學附屬同濟醫(yī)院泌尿外科

王志華,E-mail:zhwang_hust@hotmail.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.018

2016-04-26)