張守文，張小霞，石增成，李崢嶸，張金嶺，李洪升

卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪對接受含蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護作用

張守文，張小霞，石增成，李崢嶸，張金嶺，李洪升

目的探討卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪對接受含蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護作用。方法選取2011－03－07至2013－06－30山東大學附屬臨沂市人民醫(yī)院乳腺與甲狀腺科收治的乳腺癌根治術后含蒽環(huán)類藥物化療患者114例。采用隨機數(shù)字表法，將其分為對照組56例和研究組58例。分別于化療前和化療3、6個周期后，對兩組進行心電圖檢查、心臟彩超檢查、肌鈣蛋白T（CTnT）水平檢測，并記錄化療過程中的非血液系統(tǒng)不良反應／事件發(fā)生情況。結果兩組年齡和病理分期分布情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?；?個周期后，兩組心電圖檢查ST－T異常發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而QRS波群電壓下降、心律失常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?；?個周期后，兩組ST－T異常、QRS波群電壓下降、心律失常發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?；熯^程中，兩組左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室舒張早期快速充盈峰與左心房主動收縮充盈峰比值（E／A）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不同時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩者間存在交互作用，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。化療3個周期后，兩組CTnT異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療6個周期后，兩組CTnT異常發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。化療期間，患者均發(fā)生了脫發(fā)現(xiàn)象；兩組頭暈／頭痛、乏力、血壓升高、惡心／嘔吐、腹脹及腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；血壓下降、心率增快及心率減慢發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪可以降低含蒽環(huán)類藥物化療對乳腺癌患者的心臟毒性，且耐受性和安全性較好。

乳腺腫瘤；放化療，輔助；蒽環(huán)類；卡維地洛；曲美他嗪；心臟保護

張守文，張小霞，石增成，等.卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪對接受含蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護作用［J］.中國全科醫(yī)學，2016，19（7）：794－798.［www.chinagp.net］

Zhang SW，Zhang XX，Shi ZC，et al.Heart protective effect of carvedilol combined with trimetazidine on breast cancer patients receiving anthracycline－containing chemotherapy［J］.Chinese General Practice，2016，19（7）：794－798.

含蒽環(huán)類藥物，如阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素及阿克拉霉素等均被廣泛地應用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體腫瘤的臨床治療中，心臟毒性是其較為常見的不良反應。多數(shù)患者在接受含蒽環(huán)類藥物化療后會較快地發(fā)生心肌損傷，且超過50.0%的患者會在化療數(shù)年后出現(xiàn)左心室功能下降［1］。循證醫(yī)學研究結果顯示，右雷佐生（DZR）是有效預防含蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的藥物［2］，但其臨床應用受藥物價格和劑型的限制?？ňS地洛是一種具有較強抗氧化活性的β－受體阻滯劑，曲美他嗪可以有效改善損傷心肌的能量代謝，在細胞水平對心肌起到保護作用。本研究為隨機對照試驗，旨在探討卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪對含蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護作用，從而為含蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預防和治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011－03－07至2013－06－30山東大學附屬臨沂市人民醫(yī)院乳腺與甲狀腺科收治的乳腺癌根治術后含蒽環(huán)類藥物化療患者114例。納入標準：（1）年齡為18～75歲；（2）本院住院患者，術后1周開始化療并完成全部6個周期和定期隨訪；（3）首次確診為乳腺癌，既往無其他惡性腫瘤史；（4）預計生存期≥6個月；（5）卡氏評分（KPS）≥90分；（6）化療前血常規(guī)、心電圖、心臟彩超、肌鈣蛋白（CTn）及肝腎功能檢查均正常。排除標準：（1）既往有高血壓、糖尿病、冠心病、心肌病、心臟瓣膜病及心律失常等心臟疾??；（2）血壓＜90／60 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），靜息狀態(tài)時心率＜60次／min，存在病態(tài)竇房結綜合征、Ⅱ／Ⅲ度房室傳導阻滯；（3）合并慢性阻塞性肺疾病或肺功能異常；（4）合并其他部位腫瘤和／或同時接受本研究之外的其他抗腫瘤治療；（5）有卡維地洛或曲美他嗪使用禁忌證；（6）存在嚴重感染，或其他可能影響患者評估結果的因素。本研究通過了山東大學附屬臨沂市人民醫(yī)院倫理委員會的批準，研究前所有患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用隨機數(shù)字表法，將納入患者分為對照組56例和研究組58例。分別于化療前和化療3、6個周期后，對兩組進行心電圖檢查、心臟彩超檢查、肌鈣蛋白T（CTnT）水平檢測，并記錄化療過程中的非血液系統(tǒng)不良反應／事件發(fā)生情況。

1.2.1 治療方法 患者均接受氟尿嘧啶＋表柔比星＋環(huán)磷酰胺（FEC）化療方案，具體用法為：氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產，生產批號：120504002－121213001）600 mg／m2，第1天靜脈滴注；表柔比星（輝瑞制藥有限公司生產，生產批號：FA121017－FA130508）90 mg／m2，第1、2天分2次靜脈滴注；環(huán)磷酰胺（德國Baxter Oncology GmbH公司生產，生產批號：1B639A－2H675A）600 mg／m2，第1天靜脈滴注?；熤芷跒?1 d，6個周期為1個療程。研究組化療前4 d口服卡維地洛（齊魯制藥有限公司生產，生產批號：2040021KT－3010051KT），初始劑量為2.5 mg／次、2次／d，如可耐受，3 d內逐漸加至5 mg／次、2次／d；化療前1 d口服曲美他嗪（施維雅制藥有限公司生產，生產批號：2002698－2003745）20 mg／次，3次／d。

1.2.2 心電圖檢查 采用日本光電ECG－6951E心電圖檢查儀對患者進行心電圖檢查，異常情況包括ST－T異常、QRS波群電壓下降及心律失常。（1）ST－T異常的診斷標準為：ST段下移在肢體導聯(lián)＞0.05～0.1 mV，在胸導聯(lián)＞0.15～0.3 mV；T波低平，＜同導聯(lián)R波的1／10，或雙向、倒置［3］。（2）QRS波群電壓下降診斷標準為：總QRS振幅（R＋S）在所有肢體導聯(lián)＜0.5 mV，在所有胸導聯(lián)＜1.0 mV［4］。（3）心律失常包括QT間期延長、束支傳導阻滯、期前收縮等。

1.2.3 心臟彩超檢查 采用飛利浦心悅IE33心臟彩超機，取心尖四腔心切面，采用二維超聲心動圖測量左心室舒張末期內徑（LVEDD）；采用心尖雙平面簡化Simpson法測量左心室舒張末期容積和收縮末期容積，并計算左室射血分數(shù)（LVEF）；采用多普勒超聲檢測左心室舒張早期快速充盈峰與左心房主動收縮充盈峰比值（E／A）。

1.2.4 CTnT檢測 抽取患者清晨靜脈血3 ml，室溫下以3 000 r／min離心10 min，離心半徑為2 cm，分離上層血清。采用Roche公司生產的Cobas e411電化學發(fā)光分析儀進行血清CTnT檢測，以CTnT＞0.1 g／L為異常。試劑盒由德國羅氏診斷（上海）有限公司生產，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.5 隨訪 分別于患者化療3、6個周期后，由1名化療科醫(yī)師和1名心血管專業(yè)醫(yī)師對患者進行隨訪，主要記錄患者的非血液系統(tǒng)不良反應／事件，包括頭暈／頭痛、乏力、血壓升高、血壓下降、心率增快、心率減慢、惡心／嘔吐、腹脹、腹瀉及脫發(fā)等。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用雙因素重復測量方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料比較 兩組年齡和病理分期分布情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組基本資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組化療前后心電圖檢查異常發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of abnormality rate of electrocardiography between the two groups before and after chemotherapy

2.2 化療前后兩組心電圖檢查異常發(fā)生率比較 （1）化療前，兩組均無心電圖檢查異常情況發(fā)生。（2）化療3個周期后，兩組ST－T異常發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而QRS波群電壓下降、心律失常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（3）化療6個周期后，兩組ST－T異常、QRS波群電壓下降、心律失常發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 化療前后兩組心功能指標比較 化療過程中，兩組LVEF、LVEDD、E／A比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不同時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩者間存在交互作用，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 化療前后兩組CTnT異常發(fā)生率比較 化療前，兩組均無CTnT異常情況發(fā)生；化療3個周期后，兩組CTnT異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療6個周期后，兩組CTnT異常發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組非血液系統(tǒng)不良反應／事件發(fā)生率比較 化療期間，患者均發(fā)生了脫發(fā)現(xiàn)象；兩組頭暈／頭痛、乏力、血壓升高、惡心／嘔吐、腹脹及腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；血壓下降、心率增快及心率減慢發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

表3 化療前后兩組心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after chemotherapy

表3 化療前后兩組心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after chemotherapy

注：LVEF＝左心室射血分數(shù)，LVEDD＝左心室舒張末期內徑，E／A＝左心室舒張早期快速充盈峰與左心房主動收縮充盈峰比值

周期后對照組56 65.23±4.13 63.50±4.87 60.44±4.84 41.41±1.94 41.93±2.03 48.23±3.65 1.24±0.22 1.14±0.組別例數(shù) LVEF（%）化療前 化療3個周期后 化療6個周期后LVEDD（mm）化療前 化療3個周期后 化療6個周期后E／A化療前 化療3個周期后 化療6個21 1.05±0.18研究組58 65.69±4.38 64.02±4.91 62.38±4.81 41.36±2.58 41.88±2.48 42.78±2.21 1.25±0.21 1.22±0.21 1.18±0.20 F值＝0.387 F組別＝3.879，F(xiàn)時間＝8.189，F(xiàn)交互＝0.157 P值P組別＜0.05，P時間＜0.05，P交互＜0.05 P組別＜0.05，P時間＜0.05，P交互＜0.05 P組別＜0.05，P時間＜0.05，P交互F組別＝2.701，F(xiàn)時間＝21.172，F(xiàn)交互＝0.114 F組別＝3.221，F(xiàn)時間＝12.837，F(xiàn)交互＜0.05

表4 化療前后兩組CTnT異常發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of CTnT abnormality between the two groups before and after chemotherapy

表5 兩組非血液系統(tǒng)不良反應／事件發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions／events in non－blood systems between the two groups

3 討論

目前，含蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性的機制尚不十分清楚，可能與自由基的大量產生有關。既往研究顯示，含蒽環(huán)類藥物可以生成大量的超氧陰離子（O2－）和羥自由基（OH－），導致線粒體和微粒體脂質過氧化，從而損傷心肌細胞，同時也可以降低心肌細胞中抗氧化酶系（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶）水平，使自由基、超氧化物不能被及時清除，進一步加重心肌細胞損傷，甚至凋亡［5］。另外，鐵離子代謝紊亂導致細胞膜功能損傷［6］、心肌細胞鈣超載引起心律失常［7］等也是含蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性的重要機制。

卡維地洛是一種新型第3代β－受體阻滯劑，具有獨立于β－腎上腺素受體的拮抗作用外的強大抗氧化活性，可阻斷羥自由基生成。既往研究顯示，卡維地洛可以對抗阿霉素誘導的心肌線粒體毒性，有效預防含蒽環(huán)類化療藥物引起的心肌急性損傷，提高心肌抗氧化應激能力，抑制心肌細胞凋亡，改善心肌收縮和舒張功能［8］?？梢姡ňS地洛在預防含蒽環(huán)類化療藥物早期及延遲性心臟毒性方面均具有重要作用。曲美他嗪是一種新型改善心肌代謝類藥物，可以抑制脂肪酸氧化供能，促進葡萄糖氧化供能，提高氧利用率，從而改善損傷心肌的能量代謝，從細胞水平保護心肌。經研究證實，曲美他嗪可以通過減少線粒體脂質過氧化、氧自由基產生保護線粒體功能；同時通過抑制細胞凋亡，起到保護心肌作用［9－10］。

本研究結果顯示，隨著化療周期的延長，兩組均有ST－T異常、QRS波群電壓下降、心律失常等心電圖檢查異常事件發(fā)生，且對照組的發(fā)生率高于研究組，推測與卡維地洛的強大抗氧化作用和全面α、β－腎上腺素受體阻斷作用有關。賀莉等［11］的動物實驗結果顯示，卡維地洛可以作用于蛋白受體（ryanodine receptor 2，RyR2），抑制鈣誘導的鈣超載，從而抑制含蒽環(huán)類藥物引起的心律失常。國內外很多研究結果也顯示，曲美他嗪對心臟電生理和傳導系統(tǒng)具有積極的保護作用，可以降低接受含表柔比星化療方案患者的期前收縮、束支阻滯、QT間期延長及ST－T改變發(fā)生率［12－13］?？梢姡ňS地洛聯(lián)合曲美他嗪可以阻斷交感神經的過度興奮，減慢心率，使心室舒張期延長，改善心肌供血，優(yōu)化心肌能量代謝，提高氧利用率，降低心肌耗氧；同時兩種藥物的抗氧化作用也可以保護線粒體功能，進一步抑制心肌細胞壞死或凋亡。

隨著化療周期的延長，兩組患者LVEF、E／A均呈下降趨勢，LVEDD均呈上升趨勢，且對照組患者的LVEF、E／A低于研究組，LVEDD高于研究組。提示含蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性可以隨著劑量的增加而加大，而卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪可以減慢LVEF、E／A的降低，延緩LVEDD增長，可以改善心臟收縮和舒張功能，從而起到預防，改善心功能的作用。對于含蒽環(huán)類藥物心臟毒性的防治，國內外均做了很多嘗試，不論是本研究中使用的卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪，還是卡維地洛聯(lián)合依那普利［14］，或者小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦［15］都只能做到不同程度的抑制和延緩，不能做到完全逆轉。一項長達10年的隨訪研究結果顯示，約有1.57%的含蒽環(huán)類藥物化療患者會進展為慢性心力衰竭［16］。所以對含蒽環(huán)類化療藥物引起心臟損傷的預防和保護研究，仍是一項長期而艱巨的過程。

CTnT是心肌細胞的特異性蛋白，近年來被證實為含蒽環(huán)類藥物心臟早期毒性的診斷指標［17］。本研究中，化療6個周期后，研究組CTnT異常發(fā)生率較對照組低，表明卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪對含蒽環(huán)類藥物心臟毒性具有一定的防治作用。在非血液學不良反應／事件方面，研究組的血壓下降和心率減慢發(fā)生率較對照組高，但患者均可耐受，無減量或停藥情況發(fā)生。

綜上所述，卡維地洛聯(lián)合曲美他嗪能夠降低含蒽環(huán)類藥物化療患者的心臟毒性，改善患者心臟功能，且未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應事件，患者耐受性較好，可以作為臨床防治含蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的可行方案。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，故研究結果尚有待大規(guī)模、長期隨訪研究的驗證。

作者貢獻：張守文、李崢嶸進行試驗設計與實施、撰寫論文、成文并對文章負責；張守文、張小霞、李崢嶸進行試驗實施、評估、資料收集；石增成、張金嶺、李洪升進行質量控制與審校。

本文無利益沖突。

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Heart Protective Effect of CarvedilolCombined W ith Trimetazidineon Breast Cancer PatientsReceiving Anthracyclinecontaining Chemotherapy

ZHANG Shou－wen，ZHANG Xiao－xia，SHI Zeng－cheng，et al.Department of Cardiology，Linyi People′s Hospital，Shandong University，Linyi276000，China

ObjectiveTo investigate the heart protective effect of carvedilol combined with trimetazidine on breast cancer patientswho received anthracycline－containing chemotherapy.MethodsWe enrolled 114 breast cancer patients who received anthracycline－containing chemotherapy following radicalmastectomy who were admitted into the breast and the thyroid departmentof Linyi People′s Hospital Affiliated to Shandong University from March 7，2011 to June 30，2013.Using random number tablemethod，we divided the patients into two groups：control group（n＝56）and research group（n＝58）.Before chemotherapy and after 3－cycle and 6－cycle chemotherapy，we conducted electrocardiography，heart color Doppler ultrasound examination and detection of CTnT level，and recorded adverse reactions／events of non－h(huán)ematologic systems during chemotherapy.ResultsThe two groupswere not significantly different in age and pathological staging distribution（P＞0.05）. After 3－cycle chemotherapy，the two groupswere significantly different in the incidence of ST－T abnormality（P＜0.05），but the two groupswere not significantly different in the incidence rates of QRS voltage reduction and arrhythmi（P＞0.05）.After6－cycle chemotherapy，the two groupswere significantly different in ST－T abnormality，QRSvoltage reduction and arrhythmia（P＜0.05）.During chemotherapy，the two groups were significantly different in LVEF，LVEDD and E／A（P＜0.05）；significant differences existed among different time points（P＜0.05）；interaction effect existed between the two variables of group and time point（P＜0.05）.After 3－cycle chemotherapy，the two groupswere not significantly different in the incidence of CTnT abnormality（P＞0.05）；after6－cycle chemotherapy，the two groupswere significantly different in the incidence rate of CTnT abnormality（P＜0.05）.During chemotherapy，alopecia occurred in all patients，and the two groups were not significantly different in the incidence rates of dizziness／headache，lack of strength，blood pressure elevation，nausea／vomit，abdominal distention and incidence of diarrhea（P＞0.05），but were significantly different in the incidence rates of blood pressure decrease，heart rate increase and heart rate reduction（P＜0.05）.ConclusionThe combined use of carvedilol and trimetazidine can reduce cardiotoxicity brought by anthracycline－containing chemotherapy on breast cancer patients and have favorable tolerance and safety.

Breast neop lasms；Chemoradiotherapy，adjuvant；Anthracyclines；Carvedilol；Trimetazidine；Cardiac protection

R 737.9

A

10.3969／j.issn.1007－9572.2016.07.012

2015－11－01；

2016－01－21）

（本文編輯：王鳳微）

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目（2013WS0082）

276000山東省臨沂市，山東大學附屬臨沂市人民醫(yī)院心內科（張守文，石增成），乳腺與甲狀腺科（張小霞），藥學部（李崢嶸），腫瘤科（張金嶺）；山東省腫瘤醫(yī)院放療六病區(qū)（李洪升）

張金嶺，276000山東省臨沂市，山東大學附屬臨沂市人民醫(yī)院腫瘤科；E－mail：jinlingzhang＿931＠163.com