吳志福

(廣西北海市人民醫(yī)院心內(nèi)科，北海市 536000，E-mail：abu1225@sina.com)

臨床創(chuàng)新

不同維持量氯吡格雷對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影響

吳志福

(廣西北海市人民醫(yī)院心內(nèi)科，北海市 536000，E-mail：abu1225@sina.com)

目的 探討不同維持量氯吡格雷對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影響。方法 104例ACS患者，隨機(jī)分為對(duì)照組55例和觀察組49例。對(duì)照組給予300 mg負(fù)荷量氯吡格雷，75 mg/d維持；觀察組給予300 mg負(fù)荷量氯吡格雷，150 mg/d維持，療程4周。比較兩組患者治療前后血小板聚集率、血小板抑制率、血小板膜糖蛋白(CD62p、CD63)、氯吡格雷抵抗率及不良反應(yīng)。結(jié)果 用藥后48 h，對(duì)照組氯吡格雷抵抗率為30.9%，明顯高于觀察組的14.3%(P<0.05)；用藥后48 h，兩組血小板聚集率、CD62p、CD63均顯著降低，但觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組血小板抑制率高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 氯吡格雷150 mg/d維持量可顯著改善ACS患者的血小板功能，降低氯吡格雷抵抗率，具有良好的耐受性和安全性。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；氯吡格雷；血小板膜糖蛋白；血小板聚集

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂所致的完全性或不完全性閉塞性血栓為病理基礎(chǔ)的臨床綜合征[1]。采取氯吡格雷抗血小板防治ACS的療效已得到公認(rèn)[2-3]，但有4%～44%的ACS患者存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)現(xiàn)象，這是導(dǎo)致部分患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后預(yù)后不良的主要因素[4]。本研究探討不同維持量氯吡格雷對(duì)ACS患者血小板功能、CR發(fā)生的影響，并對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)估，旨在為臨床用藥提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月至2014年5月我院心內(nèi)科收治的ACS患者104例。均符合2004年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/心臟病協(xié)會(huì)頒布的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。按隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組55例，男性30例，女性25例；年齡38～79(54.5±6.8)歲；合并糖尿病13例，高脂血癥23例，高血壓10例。觀察組49例，男性28例，女性21例；年齡36～80(55.1±7.2)歲；合并糖尿病11例，高脂血癥20例，高血壓10例。兩組患者年齡、性別及合并癥等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)知情同意并簽署知情同意書者；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重出血傾向、出血性疾病及血液疾病患者；(2)惡性腫瘤或精神病患者；(3)嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；(4)氯吡格雷過敏者或入選前一個(gè)月內(nèi)接受過氯吡格雷治療者；(5)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括皮下注射低分子肝素(海南通用同盟藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20010299)120 U/(kg·次)，2次/d；口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)，首次300 mg/d，之后100 mg/次，1次/d。對(duì)照組給予負(fù)荷量氯吡格雷(河南新帥克制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116)300 mg頓服后，75 mg/d維持；觀察組給予負(fù)荷量氯吡格雷300 mg頓服后，150 mg/d維持。兩組療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血小板聚集率：采用SC-2000血小板聚集儀檢查兩組患者用藥前及用藥后48 h血小板聚集率。(2)血小板抑制率[6]：血小板抑制率(△A)=用藥前血小板聚集率-用藥后血小板聚集率。(3)CR率[7]：當(dāng)△A<10%或負(fù)值時(shí)，則判定為存在CR。(4)血小板膜糖蛋白(CD62P和CD63)：用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者CR率比較 對(duì)照組與觀察組CR率分別為30.9%(17/55)、14.3%(7/49)，觀察組CR發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ2=4.043，P=0.045)。

2.2 兩組患者治療前后血小板聚集率、血小板抑制率比較 用藥前，兩組患者血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥后48 h，兩組血小板聚集率均降低，但觀察組血小板聚集率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組血小板抑制率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后 血小板聚集率與血小板抑制率比較(x±s，%)

2.3 兩組患者治療前后血小板膜糖蛋白比較 用藥前，兩組患者CD62p、CD63比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；用藥后48 h，兩組CD62p、CD63均顯著降低，且觀察組CD62p、CD63低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板膜糖蛋白比較(x±s，%)

2.4 不良反應(yīng) 觀察組有3例(6.1%)患者出現(xiàn)輕微牙齦出血癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后得到緩解，兩組患者中均無嚴(yán)重出血等并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

氯吡格雷是新型噻吩吡啶類抗血小板藥物，可通過與血小板膜表面二磷酸腺苷受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而起到快速抑制血小板聚集的作用[8]。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療方案已成為ACS及PCI藥物輔助治療的基礎(chǔ)，其療效得到廣泛公認(rèn)。美國(guó)食品及藥物管理局于2007年正式批準(zhǔn)300 mg與75 mg/d分別作為氯吡格雷負(fù)荷劑量和維持劑量應(yīng)用于臨床。但由于個(gè)體差異，氯吡格雷對(duì)不同患者血小板聚集的抑制作用不相同，存在CR者服用氯吡格雷后無法達(dá)到預(yù)期藥效，CR是導(dǎo)致預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[9]。CR發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與以下原因密切相關(guān)[10-11]：(1)遺傳因素：部分人群體內(nèi)血小板膜受體P2Y12過表達(dá)，導(dǎo)致氯吡格雷無法與其充分結(jié)合，從而無法有效抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體激活；(2)藥物吸收與生物轉(zhuǎn)化：藥物劑量不足、胃腸道吸收障礙等因素可導(dǎo)致氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化過程異常，從而影響其抗血小板聚集效果；(3)血小板反應(yīng)性：服用氯吡格雷后血小板反應(yīng)性依賴于基線水平血小板反應(yīng)性，并與主要不良心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組給予150 mg/d氯吡格雷維持治療后其血小板聚集率、血小板抑制率顯著提高，CR率顯著降低，與給予75 mg/d氯吡格雷維持治療的對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示高維持量氯吡格雷可有效克服藥物利用度限制，提高有效血藥濃度，充分抑制二磷酸腺苷與血小板表面受體相結(jié)合，從而有效發(fā)揮抗血小板作用，與任志亮等[12]研究結(jié)果一致。

CD62p和CD63均是特異性的血小板活化的分子標(biāo)志物[13]。ACS狀態(tài)下，CD62p可被凝血酶活化，使其在血小板表面高表達(dá)，從而介導(dǎo)血小板在血管內(nèi)皮細(xì)胞的聚集與黏附，其表達(dá)水平或陽性血小板百分率是反應(yīng)血小板活化程度的可靠依據(jù)[14]。CD63則可伴隨脫顆粒反應(yīng)在血小板表面高表達(dá)，從而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附[15]。本研究結(jié)果表明，采用150 mg/d氯吡格雷維持治療的觀察組CD62p和CD63表達(dá)顯著降低，與75 mg/d氯吡格雷維持治療的對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示高維持量氯吡格雷可有效降低血小板表面的CD62p和CD63表達(dá)，從而抑制血小板聚集，這也可能是高維持量氯吡格雷降低CR的主要作用機(jī)制之一。

綜上所述，150 mg/d氯吡格雷維持治療可顯著降低血小板聚集及CR率，但值得注意的是，高劑量氯吡格雷會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，高維持量氯吡格雷治療的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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吳志福(1980～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：心律失常。

R 541.4

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0253-4304(2016)09-1304-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.34

2016-04-08

2016-06-25)