黃宇璐 范余娟 雷 嘉

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，南寧市 530021，E-mail：22068491@qq.com；2 廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院婦科，梧州市 543002)

臨床創(chuàng)新

聯(lián)合檢測(cè)多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷宮頸癌的臨床價(jià)值

黃宇璐1，2范余娟1雷 嘉2

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，南寧市 530021，E-mail：22068491@qq.com；2 廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院婦科，梧州市 543002)

目的 探討鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)、血清鐵蛋白(SF)、癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原125(CA125)、糖鏈抗原199(CA199)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌患者診斷、預(yù)后、病情監(jiān)測(cè)的臨床價(jià)值。方法 105例宮頸癌患者，102例正常宮頸組織患者作為對(duì)照組，檢測(cè)兩組患者血清SCCA、SF、CEA、CA125、CA199水平，并分析其與宮頸癌患者的臨床病理特征及復(fù)發(fā)的關(guān)系。結(jié)果 宮頸癌組血清SCCA、SF、CEA水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組CA125、CA199水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。宮頸癌組SCCA與病理類型、肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小有關(guān)(P<0.05)；SF水平與臨床分期、病理分級(jí)有關(guān)(p<0.05)；CEA水平與病理分級(jí)、病理類型及肌層浸潤有關(guān)(P<0.05)。聯(lián)合檢測(cè)診斷宮頸癌的敏感度高于單項(xiàng)檢測(cè)； SCCA+SF+CEA聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確率及約登指數(shù)最高。結(jié)論 聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物診斷宮頸癌優(yōu)于單一檢測(cè)，SCCA、SF、CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌診斷、病情評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)具有一定臨床價(jià)值。

宮頸癌；腫瘤標(biāo)志物；鱗狀細(xì)胞癌抗原；血清鐵蛋白；癌胚抗原；糖鏈抗原125；糖鏈抗原199；診斷

宮頸癌發(fā)病率在女性生殖道惡性腫瘤中位居首位，占女性惡性腫瘤發(fā)病率的第二位[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，宮頸癌發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[2]。本研究探討聯(lián)合檢測(cè)血清鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)、血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖鏈抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199對(duì)宮頸癌患者輔助診斷、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)價(jià)的臨床價(jià)值，以提高宮頸癌診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估能力，并為臨床有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移高危因素患者的篩選和治療方法選擇提供更直接、客觀的依據(jù)，從而達(dá)到早期干預(yù)、改善宮頸癌患者預(yù)后的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院2013年1月至2014年12月收治的105例初治宮頸癌患者作為研究組，其中包括宮頸鱗癌82例，腺癌20例，腺鱗癌2例，小細(xì)胞癌1例；均經(jīng)病理檢查確診。根據(jù)FIGO 2009年臨床分期，Ⅰ期64例，Ⅱ期27例，Ⅲ～Ⅳ期14例；年齡27～81歲，平均47.8歲。選取同期收治102例因子宮良性病變行子宮全切術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為正常宮頸組織者作為對(duì)照組，對(duì)照組年齡38～62歲，平均45.4歲，兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組入院未給予治療前于清晨空腹采集靜脈血液標(biāo)本3 ml，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。采用羅氏公司提供的e601電化學(xué)發(fā)光分析儀及原裝配套試劑檢測(cè)CA125、CA199、SF和CEA；采用瑞典康乃格公司生產(chǎn)的ELISA定量檢測(cè)試劑盒檢測(cè)SCCA。血清SCCA正常參考值0～1.5 ng/ml，SF正常參考值13～150 ng/ml，CA125正常參考值0～35 U/ml，CA199正常參考值0～37 U/ml，CEA正常參考值0～5 ng/ml。所測(cè)結(jié)果以高于參考值為陽性。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用GraphPad Prism 5和SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(最小值～最大值)表示，采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，采用Kruskal-Wallis非參數(shù)秩和檢驗(yàn)用于多組間比較。治療前后血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較采用四格表確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者5種腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較 宮頸癌組患者SCCA、SF、CEA表達(dá)水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組CA125、CA199水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組SCCA、SF、CA125、CA199、CEA的表達(dá)水平比較[中位數(shù)(最小值～最大值)]

2.2 宮頸癌組5種腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平與臨床病例特征相關(guān)性 宮頸癌患者SCCA水平與不同臨床分期、病理類型、肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤直徑有關(guān)(P<0.05)；SF水平與臨床分期、病理分級(jí)有關(guān)(P<0.05)；CEA水平與病理分級(jí)、病理類型及肌層浸潤有關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 宮頸癌患者血清SCCA、SF、CA125、CA199、CEA表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系[中位數(shù)(最小值～最大值)]

2.3 5種腫瘤標(biāo)志物診斷宮頸癌的效能 聯(lián)合檢測(cè)其中一項(xiàng)為陽性視為陽性。診斷宮頸癌的敏感度高于單項(xiàng)檢測(cè)，SCCA+SF+CEA聯(lián)合檢測(cè)診斷的準(zhǔn)確率及約登指數(shù)最高。見表3。

表3 5種腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率、約登指數(shù)比較

3 討 論

宮頸癌患者早期常常沒有表現(xiàn)出典型癥狀體征，當(dāng)出現(xiàn)典型臨床癥狀體征時(shí)，可能已經(jīng)發(fā)展為浸潤癌，預(yù)后較差[4]。因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療是決定宮頸癌預(yù)后的關(guān)鍵。血清腫瘤標(biāo)志物具有檢測(cè)便捷、經(jīng)濟(jì)、客觀等優(yōu)點(diǎn)，易被患者所接受。研究發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤患者出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)及影像學(xué)變化前幾個(gè)月，一些血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)會(huì)升高，這有助于早期發(fā)現(xiàn)及早進(jìn)行診治[5]。SCCA是公認(rèn)的應(yīng)用于宮頸鱗癌的首選標(biāo)志物，宮頸鱗癌患者血清SCCA水平明顯升高。此外常用婦科腫瘤標(biāo)志物還有CA125、CA199、CEA以及近年來在腫瘤研究領(lǐng)域中備受關(guān)注的SF，其對(duì)惡性腫瘤具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但是任何單一的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)宮頸癌的臨床應(yīng)用價(jià)值都不全面，敏感度和特異度也不夠高。因此本研究聯(lián)合檢測(cè)血清SCCA、SF、CA125、CA199、CEA的表達(dá)水平，探討上述5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在宮頸癌輔助診斷、預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面的臨床價(jià)值。

腫瘤標(biāo)志物是由惡性腫瘤細(xì)胞分泌釋放或由腫瘤刺激宿主正常細(xì)胞產(chǎn)生，能反映惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其對(duì)抗腫瘤治療發(fā)生應(yīng)答的物質(zhì)[6]。隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)進(jìn)展，腫瘤標(biāo)志物為惡性腫瘤的早期診斷和病情監(jiān)測(cè)提供了依據(jù)。由于腫瘤存在組織多態(tài)性；單細(xì)胞克隆時(shí)存在著亞群；腫瘤標(biāo)志物器官特異性較差；在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程，遺傳基因不穩(wěn)定，易發(fā)生變異，因此聯(lián)合檢測(cè)即可保證其高特異度，又可增加其敏感度，并且對(duì)病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)價(jià)具有較高臨床價(jià)值。但是，不能為了提高腫瘤診斷、監(jiān)測(cè)效能，而在選擇腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)時(shí)盲目地增加標(biāo)志物的數(shù)量，一般選用取長補(bǔ)短、相對(duì)敏感的不同特性的2～3個(gè)腫瘤標(biāo)志物優(yōu)化組合為宜。筆者認(rèn)為對(duì)于宮頸癌患者理想的腫瘤標(biāo)志群應(yīng)具備以下優(yōu)勢(shì)：(1)敏感度及特異度應(yīng)更高。5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物中，單項(xiàng)檢測(cè)SCCA敏感度最高，且SCCA對(duì)于診斷鱗癌有特異性；而CEA在腺癌和腺鱗癌中更有優(yōu)勢(shì)，故SCCA與CEA聯(lián)合檢測(cè)能顯著提高診斷效果[7]。另外檢測(cè)血清SF是輔助診斷惡性腫瘤(包括宮頸癌)一個(gè)比較靈敏的指標(biāo)，在宮頸癌特殊類型尤其是惡性程度高類型的患者具有高表達(dá)性；另外對(duì)于SCCA陰性宮頸癌患者，SF診斷敏感度接近50%。因此，SCCA+SF+CEA聯(lián)合檢測(cè)顯示了更大的優(yōu)越性，敏感度達(dá)72.38%，特異性達(dá)98.04%，準(zhǔn)確率達(dá)85.02%，約登指數(shù)達(dá)0.704，對(duì)可疑高危人群的篩選具有參考價(jià)值。聯(lián)合檢測(cè)可以減少對(duì)宮頸非鱗癌的漏診，對(duì)于宮頸癌鑒別診斷具有一定優(yōu)勢(shì)，其中SCCA+SF+CEA組合檢測(cè)優(yōu)勢(shì)更為突出，它可能是一種既經(jīng)濟(jì)又有效的宮頸癌輔助診斷最佳組合。(2)對(duì)宮頸癌預(yù)后的預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。腫瘤進(jìn)展程度是決定宮頸癌治療方法和預(yù)測(cè)預(yù)后的關(guān)鍵因素。盡管有大量研究表明病理分級(jí)、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素與宮頸癌的預(yù)后密切相關(guān)，但上述信息多依賴于手術(shù)后的病理診斷，在手術(shù)前難以做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。探討有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物有助于評(píng)估治療前腫瘤進(jìn)展程度，從而為治療決策提供參考。對(duì)于存在高危因素的患者，預(yù)后不佳，術(shù)后往往需要輔助放化療，其中有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌預(yù)后因素，而影響淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的高危因素有腫瘤浸潤深度、脈管浸潤及腫瘤大小等，提示宮頸癌預(yù)后與多種因素密切相關(guān)，而這些因素之間又互相影響。在本研究中，血清SF與臨床分期有關(guān)，越晚期的宮頸癌患者SF水平越高；血清SF、CEA水平與病理分級(jí)有關(guān)，SF、CEA水平異常升高可能與腫瘤細(xì)胞分化程度低有關(guān)；血清SCCA水平與瘤體大小有關(guān)，腫瘤瘤體越大，說明腫瘤負(fù)載量越大，對(duì)于這類患者需要更有效的治療(術(shù)前/術(shù)后需要輔助治療或者考慮手術(shù)范圍要足夠)。血清SCCA表達(dá)水平與腫瘤深肌層浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移程度有關(guān)。本研究對(duì)5種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析后篩選，SCCA、SF、CEA腫瘤標(biāo)志物能取長補(bǔ)短，提高對(duì)腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,該組合可以作為宮頸癌患者病情評(píng)估和預(yù)后評(píng)價(jià)最佳組合。(3)反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化。目前有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)宮頸癌患者病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)仍然為細(xì)胞學(xué)檢查及影像學(xué)檢查等，但這并不能及早發(fā)現(xiàn)微小病灶的存在，而微小病灶的存在可能是宮頸癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的因素之一，這直接影響宮頸癌患者的治療效果及生存率[8]。治療后腫瘤標(biāo)志物水平變化情況能夠反映殘余腫瘤細(xì)胞及遠(yuǎn)期預(yù)后，治療后腫瘤標(biāo)志物持續(xù)性異常，提示病情存在進(jìn)展，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性大，因此，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)病情復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對(duì)提高治療效果有重要意義。另外，臨床上還可根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平評(píng)價(jià)治療是否有效，若病灶被控制時(shí)腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常或維持在一定水平，如腫瘤標(biāo)志物短暫下降后又上升，則預(yù)測(cè)病情進(jìn)展。本研究對(duì)5種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，血清SCCA、SF、CEA聯(lián)合檢測(cè)可作為宮頸癌患者療效判斷、病情監(jiān)測(cè)及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)最佳組合。

[1] Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al.Estimating the world cancer burden:Globocan 2000[J].Int J Cancer,2001,94(2):153-156.

[2] Ju XZ,Yang JM,Zhou XY,et al.EMMPRIN expression as a prognostic factor in radiotherapy of cervical cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(2):494-501.

[3] 謝 幸,茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:306.

[4] Hou CY,Li XL,Jiang F,et al.Comparative evaluation of surgical stress of laparoscopically assisted vaginal radical hysterectomy and lymphadenectomy and laparotomy for early-stage cervical cancer[J].Oncol Lett,2011,2(4):747-752.

[5]Menon U,Jacobs IJ.Recent developments in ovarian cancer screening[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2000,12(1):39-42.

[6] Molina R,Auge JM,Escudero JM,et al.Mucins CA125,CA19.9,CA15.3 and TAG-72.3 as tumor markers in patients with lung cancer:comparison with CYFRA 21-1,CEA,SCC and NSE[J].Tumour Biol,2008,29(6):371-380.

[7] de Bruijn HW,Duk JM,van der Zee AG,et al.The clinical value of squamous cell carcinoma antigen in cancer of the uterine cervix[J].Tumour Biol,1998,19(6):505-516.

[8] 陳真云,盛修貴,李秀敏.SCCAg、DYFRA21-1、CEA聯(lián)合檢測(cè)在中晚期及復(fù)發(fā)宮頸鱗癌診斷和治療中的臨床價(jià)值[J].腫瘤學(xué)雜志,2013,19(8):595-599.

黃宇璐(1981～)，女，研究生，主治醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤。

范余娟(1965～)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤，E-mail：yjf530@163.com。

R 737.33

A

0253-4304(2016)09-1294-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.31

2016-04-10

2016-06-23)