陳 飛 何文學 段家武 許丹桂 茍小軍

(1 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海市 201999，E-mail：cf18616806738@163.com；2 云南省南澗彝族自治縣人民醫(yī)院內(nèi)科，南澗縣 671000；3 云南省大理白族自治州第一人民醫(yī)院中西醫(yī)結合科，大理白族自治州 671000；4 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院藥劑科，上海市 201999)

臨床創(chuàng)新

胰島素聯(lián)合沙格列汀治療中國彜族2型糖尿病患者的臨床觀察▲

陳 飛1何文學2段家武2許丹桂3茍小軍4

(1 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海市 201999，E-mail：cf18616806738@163.com；2 云南省南澗彝族自治縣人民醫(yī)院內(nèi)科，南澗縣 671000；3 云南省大理白族自治州第一人民醫(yī)院中西醫(yī)結合科，大理白族自治州 671000；4 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院藥劑科，上海市 201999)

目的 觀察胰島素聯(lián)合沙格列汀治療經(jīng)胰島素治療無效的彜族2型糖尿病的臨床效果。方法 選擇146例經(jīng)胰島素治療無效的彜族2型糖尿病患者，隨機分為3組，其中沙格列汀組49例，給予胰島素聯(lián)合沙格列汀治療；胰島素調(diào)整組49例，給予胰島素治療；二甲雙胍組48例，給予胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，療程均為12個月。觀察3組患者治療前后FBG、餐后2h血糖(2hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)及低血糖發(fā)生率、胰島素用量等指標。結果 與治療前比較，治療后 3組患者FBG、2hBG、 HbA1c水平明顯下降(P<0.01)，并且沙格列汀組FBG、2hBG、HbA1c水平低于胰島素調(diào)整組、二甲雙胍組(P<0.01)；治療后沙格列汀組空腹C肽、2h C肽、HOMA-β水平明顯上升(P<0.01)，而其他兩組治療前后空腹C肽、2h C肽水平、HOMA-β水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組胰島素用量比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，沙格列汀組胰島素用量最少。結論 對胰島素治療無效的彜族2型糖尿病患者給予適量胰島素聯(lián)合沙格列汀治療可有效降低患者FBG、2hBG、HbA1c水平，改善胰島素抵抗，減少胰島素用量，值得臨床推廣應用。

2型糖尿?。?胰島素； 沙格列汀；彜族

臨床上，糖尿病患者主要采用胰島素治療，但因部分患者存在胰島素抵抗，即使采用大劑量胰島素依然無法獲得理想的血糖控制效果，因此臨床上針對該類患者通常采用聯(lián)合用藥治療，以提高臨床療效。本研究選擇146例經(jīng)胰島素治療無效的彜族2型糖尿病患者進行臨床研究，在患者接受適量胰島素治療的基礎上加用沙格列汀聯(lián)合治療，獲得良好的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年11月至2014年2月云南省大理白族自治州南澗彜族自治縣人民醫(yī)院門診和病房收治的經(jīng)胰島素(諾和銳30)治療后，不能有效控制血糖值的彜族2型糖尿病患者146例。納入標準：(1)所有患者診斷均符合1999年聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標準[1]：FBG≥8 mmol/L，餐后2 h血糖(2-hour blood ylucose，2hBG)≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≥8.5%。(2)胰島素每日用量≥50 U。(3)糖尿病病程5年以上，使用人重組胰島素或胰島素類似物規(guī)范化治療3年以上，血糖控制不佳。(4)在當?shù)鼐幼〉膹ぷ寰用?。排除標準?1)各種胰腺炎和胰腺損傷引起的糖尿病；(2)糖尿病急性并發(fā)癥、無意識低血糖或嚴重低血糖反復發(fā)作、嚴重肝臟、腎臟、心腦血管疾病的患者。通過隨機數(shù)字表法將146例患者隨機分成3組，沙格列汀組49例，男性21例，女性28例，年齡(54.00±0.87)歲；胰島素調(diào)整組49例，男性27例、女例22例，年齡(55.00±0.59)歲；二甲雙胍組48例，男性25例、女性：23例，年齡(53.00±0.83)歲。3組患者均為彝族，年齡、性別、病程、血糖水平等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 3組患者均接受糖尿病教育，掌握胰島素注射技術及末梢血糖自我檢測方法。3組患者均使用門冬胰島素30注射液[諾和銳30，諾和諾德(中國)制藥有限公司，100 U/ml，3 ml/支(筆芯)國藥準字：J20140139，生產(chǎn)批號：20130613113]0.6～0.8 U/(kg·d)，3次/d，餐前5 min皮下注射。(1)沙格列汀組：在原諾和銳30用量的基礎上每個注射時間點注射總量減少2 U，加用沙格列汀(美國Bristol-Myers Squibb公司，5 mg×7片，生產(chǎn)批號：20130516234)5 mg，口服，1次/d；(2)胰島素調(diào)整組：根據(jù)FBG、2hBG、HbA1c基線和指南，調(diào)整諾和銳30的用量：空腹血糖為6.1～7.7 mmol/L患者，注射總量增加2 U；空腹血糖為7.8～10 mmol/L患者，注射總量增加4 U；空腹血糖>10 mmol/L患者，注射總量增加6 U諾和銳30。(3)二甲雙胍組：先用二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.25 g/片，生產(chǎn)批號：130323102) 0.25 g/次，3次/d，若能耐受1周后增加為0.5 g/次，3次/d，并根據(jù)血糖值調(diào)整諾和銳30的用量：FBG<5 mmol/L患者，注射總量減少2 U，空腹和餐前血糖≥5 mmol/L患者，維持基礎治療。3組患者治療周期均為12個月。

1.3 觀察指標 觀察治療前以及治療12個月后3組患者FBG、2hBG、HbA1c、餐后2h C肽、胰島素用量、空腹胰島素水平、胰島功能評估(HOMA-β)以及低血糖發(fā)生率等指標。

1.4 檢測方法 采用日立全自動生化儀(型號：T020200T/H)，應用葡萄糖氧化酶法測定FBG、2hBG；采用Siemens公司IMMULITE化學發(fā)光儀(型號：SP-Max 1800L)測定C肽；采用Bio-Rad公司全自動糖化血紅蛋白儀(型號：QMT8000)檢測HbA1c。

1.5 統(tǒng)計學分析 運用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗，多組均數(shù)比較用單因素方差分析，并采用LSD-t法進行兩兩比較，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者各觀察指標比較 與治療前比較，治療12個月后，沙格列汀組空腹胰島素、餐后2h胰島素水平明顯下降(P<0.05)，而其他兩組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者治療后FBG、2hBG、 HbA1c水平明顯下降(P<0.01)，并且沙格列汀組FBG、2hBG、HbA1c水平低于胰島素調(diào)整組、二甲雙胍組(P<0.01)；治療后沙格列汀組空腹C肽、2h C肽、HOMA-β水平明顯上升(P<0.01)，而其他兩組治療前后空腹C肽、2h C肽水平、HOMA-β水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組胰島素用量比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，沙格列汀組胰島素用量最少。見表1。

表1 3組治療前后各觀察指標比較(x±s)

注：t值是組內(nèi)前后配對t檢驗結果；F值是三組方差分析結果；與治療前比較，*P<0.01；與調(diào)整組、二甲雙胍組比較，#P<0.01。

續(xù)表1

續(xù)表1

注：與治療前比較，*P<0.01；與調(diào)整組、二甲雙胍組比較，#P<0.01。

2.2 各組患者低血糖事件發(fā)生率比較 治療期間，3組患者低血糖事件發(fā)生率較高，沙格列汀組為20.41%(10/49)，胰島素調(diào)整組為32.65%(16/49)，二甲雙胍組為24.49%(12/49)，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，病程長、并發(fā)癥多。部分2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，通過增加胰島素敏感性或減輕胰島素抵抗的方法可有效改善患者血糖代謝情況[2]。

沙格列汀片主要用于治療2型糖尿病，該藥是一種二肽基肽酶4競爭性抑制劑，可降低腸促胰島激素的失活速率，從而降低2型糖尿病患者空腹與餐后血糖濃度。患者用餐以后，小腸釋放到血液中的腸促胰島激素濃度升高，如胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)，并促進胰島B細胞以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素，其中GLP-1對胰島α細胞分泌胰高血糖素具有很好的抑制作用，從而抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖而降低血糖水平[3]，而二肽基肽酶4會使GLP-1和GIP失去活性[4]。

本研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療無效的中國彜族2型糖尿病患者，在原來胰島素用量的基礎上于每個注射時間點，將胰島素注射總量減少2 U并加用沙格列汀治療后，患者的FBG、2hBG、HbA1c明顯下降，空腹C肽、2h C肽、HOMA-β明顯升高，胰島素用量明顯下降(P<0.01)，提示胰島素聯(lián)合沙格列汀治療可改善2型糖尿病患者病情，降低血糖水平，改善胰島B細胞功能。二甲雙胍組患者給予適量胰島素加二甲雙胍治療，治療后患者空腹C肽、2h C肽水平與治療前比較無變化；胰島素調(diào)整組患者胰島素用量最大。

2型糖尿病是以胰島素抵抗和胰島素缺乏為特征的疾病，控制高血糖是首要目的，目前控制血糖的主要方法是應用胰島素治療，但是存在低血糖風險和體重增加的副作用[5-8]，并且部分應用胰島素治療的患者餐后血糖不能得到有效控制[9-10]。二肽基肽酶4抑制劑能阻止GL-1和GIP的降解，最終改善血糖水平[11]。本文沙格列汀組患者治療后FBG、2hBG、HbA1c水平較治療前明顯下降，空腹C肽、2h C肽水平較治療前明顯上升(P<0.01)，說明沙格列汀聯(lián)合胰島素治療可有效改善血糖水平。C肽由胰島B細胞分泌且不受外源性胰島素影響，是反映胰島功能的一項指標，沙格列汀聯(lián)合胰島素治療后，C肽水平增加表明胰島B細胞功能改善[12]。HOMA-β指數(shù)的增加，提示沙格列汀能改善胰島B細胞功能[13-15]。本研究沙格列汀組患者的HOMA-β較治療前明顯升高(P<0.01)，說明沙格列汀組患者胰島細胞功能明顯恢復。

綜上所述，沙格列汀聯(lián)合胰島素治療中國彜族2型糖尿病效果顯著，可有效減輕患者的胰島素抵抗，減少外源性胰島素用量，穩(wěn)定患者血糖水平，改善胰島B細胞功能，是臨床上安全有效的聯(lián)合治療方案，值得臨床推廣。

[1] 馮玉欣,孫正凱,孫 香.瑞格列奈治療肥胖及非肥胖2型糖尿病療效對比觀察[J].山東醫(yī)藥,2011,51(13):60-61.

[2] Schernthaner G,Gross JL,Rosenstock J,et al.Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea:a 52-week randomized trial[J].Diabetes Care,2013,36(9):2 508-2 515.

[3] 黃曉雯.沙格列汀聯(lián)合胰島素用藥在2型糖尿病治療中的臨床作用研究[J].北方藥學,2016,13(1):78-78.

[4] 林鳳平,李彩艷.沙格列汀對糖尿病腎病尿微量白蛋白的影響[J].湖北科技學院學報(醫(yī)學版),2016,30(1):13-14.

[5] Nathan DM,Buse JB,Davidson MB,et al.Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy:a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(1):193-203.

[6] Charbonnel B,Cariou B.Pharmacological management of type 2 diabetes:the potential of incretin-based therapies[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(2):99-117.

[7] Barnett AH,Cradock S,Fisher M,et al.Key considerations around the risks and consequences of hypoglycaemia in People with type 2 diabetes[J].Int J Clin Pract,2010,64(8):1 121-1 129.

[8] Inzucchi SE,Bergenstal RM,Buse JB,et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach:position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)[J].Diabetes Care,2012,35(6):1 364-1 379.

[9] Holman RR,Thorne KL,Farmer AJ,et al.Addition of biphasic,prandial,or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2007,357(17):1 716-1 730.

[10]Gordon J,Pockett RD,Tetlow AP,et al.A comparison of intermediate and long-acting insulins in people with type 2 diabetes starting insulin:an observational database study[J].Int J Clin Pract,2010,64(12):1 609-1 618.

[11]Barnett A.DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes[J].Int J Clin Pract,2006,60(11):1 454-1 470.

[12]裴曉艷,畢婭欣,金國璽,等.DPP-4抑制劑聯(lián)合胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病療效研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報,2015,36(35):5 307-5 309.

[13]Rosenstock J,Sankoh S,List JF.Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2008,10(5):376-386.

[14]Rosenstock J,Aguilar-Salinas C,Klein E,et al.Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-na?ve patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin,2009,25(10):2 401-2 411.

[15]Jadzinsky M,Pfützner A,Paz-Pacheco E,et al.Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy:a randomized controlled trial[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(6):611-622.

上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(ZY3-RCPY-3-1013)

陳飛(1962～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)內(nèi)分泌臨床。

茍小軍(1975～)，男，博士，副主任藥師，研究方向：臨床藥學與體內(nèi)代謝研究，E-mail：gouxiaojun1975@163.com。

R 587.1

A

0253-4304(2016)11-1594-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.32

2016-06-03

2016-08-30)