劉蔚然 蔡 廣 龐亮亮 曾海城 肖 璇 李 斌 趙東海

(1 桂林醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，桂林市 541001，E-mail：545696812@qq.com；2 中國人民解放軍第303醫(yī)院老年病二區(qū)，南寧市 530022)

論著·臨床研究

阿托伐他汀對H型高血壓患者同型半胱氨酸、內(nèi)皮功能和C反應(yīng)蛋白的影響

劉蔚然1蔡 廣2龐亮亮2曾海城2肖 璇2李 斌2趙東海2

(1 桂林醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，桂林市 541001，E-mail：545696812@qq.com；2 中國人民解放軍第303醫(yī)院老年病二區(qū)，南寧市 530022)

目的 分析不同劑量阿托伐他汀對H型高血壓患者同型半胱氨酸(Hcy)、內(nèi)皮功能和C反應(yīng)蛋白(CRP)的影響。方法 將120例H型高血壓患者分為常規(guī)治療組、強化治療組和對照組，每組40例。3組患者均給予常規(guī)降壓治療，常規(guī)治療組和強化治療組在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上分別口服阿托伐他汀20 mg/d和40 mg/d，治療12周。觀察治療前后患者血脂水平、血壓、血清Hcy、內(nèi)皮素-1(ET-1)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、NO水平變化。結(jié)果 治療后，常規(guī)治療組和強化治療組血壓較前下降(P<0.05)，血脂水平較前改善(P<0.05)，血清Hcy、ET-1、CRP、NO水平均下降(P<0.05)，并且Hcy、ET-1、CRP及NO水平下降水平高于對照組(P<0.05)；強化治療組Hcy、ET-1、CRP及NO下降水平高于常規(guī)治療組(P<0.05)。結(jié)論 大劑量阿托伐他汀能夠降低H型高血壓患者血清Hcy水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，提高療效。

H型高血壓；阿托伐他??；同型半胱氨酸；內(nèi)皮素；一氧化氮；C反應(yīng)蛋白

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人體內(nèi)的一種含硫氨基酸，當(dāng)人體血Hcy水平高于10 mmol/L時稱為高同型半胱氨酸血癥。目前，將合并Hcy升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓[1]。已有研究表明，H型高血壓患者腦卒中和缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[2-3]。阿托伐他汀是一種新型的人工合成他汀類藥物，是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，不但有降脂作用，還有降同型半胱氨酸、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等作用。本研究觀察不同劑量阿托伐他汀對H型高血壓患者血清Hcy、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年12月至2015年6月在中國人民解放軍第303醫(yī)院就診的H型高血壓患者120例。納入標準：(1)診斷標準符合2010年版中國高血壓防治指南[4]：在未使用抗高血壓藥的情況下，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。(2)血清Hcy>10 mmol/L的原發(fā)性高血壓患者。排除標準：(1)繼發(fā)性高血壓患者；(2)近期有過嚴重創(chuàng)傷、外科手術(shù)者；(3)急性感染者；(4)晚期腫瘤或其他重大疾病。采用單純隨機抽樣方法將120例H型高血壓患者分為對照組、常規(guī)治療組和強化治療組，每組40例。對照組男26例，女14例，年齡48～82(65.5±9.8)歲；常規(guī)治療組男25例，女15例，年齡46～85(64.4±10.0)歲；強化治療組男23例，女17例，年齡44～84(63.2±10.5歲)。對照組男26例、女14例，年齡(65.5±9.8)歲，體重指數(shù)(21.95±1.70)kg/m2，治療前血壓(153.88±12.38)mmHg，吸煙者12例，有糖尿病病史6例、冠心病病史10例、腦梗死病史12例；常規(guī)治療組男25例、女25例，年齡(64.4±10.0)歲，體重指數(shù)(22.01±1.63)kg/m2，治療前血壓(154.25±12.34)mmHg，吸煙者14例，有糖尿病病史5例、冠心病病史12例、腦梗死病史12例；強化治療組男23例、女17例，年齡(63.2±10.5)歲，體重指數(shù)(22.05±1.35)kg/m2，治療前血壓(155.00±11.67)mmHg，吸煙者15例，有糖尿病病史6例、冠心病病史12例、腦梗死病史14例。3組患者均無高血壓心、腦、腎等靶器官損害，3組患者年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙例數(shù)、糖尿病例數(shù)、冠心病例數(shù)、腦梗死例數(shù)、血壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 由于患者既往服用他汀類藥物，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此在受試前對患者停用他汀類藥物2周。對照組采用常規(guī)降壓治療，給予苯磺酸氨氯地平片(輝瑞公司)5 mg/d，1次/d，若血壓控制不好，則加用厄貝沙坦片(安博維，杭州賽諾菲公司) 150 mg/d，1次/d，直至血壓控制正常。常規(guī)治療組在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))20 mg/次，晚上服用1次；強化治療組在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀40 mg/次，晚上服用1次。3組均用藥12周。

1.3 觀察指標及檢測方法 分別于治療前及治療后12周，檢測血清Hcy、ET-1、NO、CRP及血脂水平。采血前24 h禁酒及避免高脂飲食，不做劇烈運動；清晨空腹采集靜脈血3 ml，以3 000 r/min離心10 min，取血清。(1)TG、TC、LDL-C及HDL-C均采用氧化物酶法檢測，用全自動生化儀(Hitachi 7170S)測定。(2)ET-1采用放射免疫法測定，試劑盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所提供。(3)NO采用硝酸還原法測定(試劑盒為上海晶美生物工程有限公司)。(4)CRP采用免疫熒光干式定量法檢測，儀器為韓國Boditech Med Inc公司生產(chǎn)的i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀。(5)Hcy采用Hitachi 7600-020生化分析儀及溫州市維日康生物科技有限公司試劑盒，用循環(huán)酶法測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后血脂比較 對照組治療前后血TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。常規(guī)治療組和強化治療組治療后血TG、TC、LDL-C水平均下降(P<0.05)，而HDL-C水平明顯升高(P<0.05)。治療后，強化治療組及常規(guī)治療組血 TG、TC、LDL-C下降水平及HDL-C升高水平高于對照組(P<0.05)；而強化治療組與常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1及表2。

表1 3組患者治療前后血脂比較(x±s，mmol/L)

表2 3組患者治療后血脂變化程度比較(x±s，mmol/L)

注：與對照組比較，aP<0.05，與常規(guī)治療組比較，bP<0.05。

2.2 3組患者治療前后血壓變化比較 3組患者治療后血壓較治療前均有明顯下降(P<0.05)，但3組患者治療后血壓的下降程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3及見表4。

表3 3組患者治療前后血壓比較(x±s，mmHg)

表4 3組患者治療后血壓下降程度比較(x±s，mmHg)

2.3 3組患者治療前后Hcy、ET-1、NO、CRP水平比較 治療后，對照組Hcy、ET-1、CRP、NO水平無變化(P>0.05)；常規(guī)治療組和強化治療組Hcy、ET-1、CRP水平較治療前均有明顯下降(P<0.05)，NO水平均明顯升高(P<0.05)。治療后，強化治療組和常規(guī)治療組Hcy、ET-1、CRP下降水平及NO升高水平高于對照組(P<0.05)，而強化治療組高于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表5及表6。

表5 3組患者治療前后Hcy、ET-1、NO、CRP的比較(x±s)

表6 3組患者治療后Hcy、ET-1、NO、CRP變化程度的比較(x±s)

注：與對照組比較，aP<0.05，與常規(guī)治療組比較，bP<0.05。

2.4 不良反應(yīng) 3組患者治療后均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，無肌痛、肝腎功能損害、新發(fā)糖尿病、急性冠脈綜合征及腦卒中發(fā)生。

3 討 論

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，是一種含硫氨基酸。高Hcy血癥可能通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致NO濃度降低及功能減退，同時通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機制誘導(dǎo)細胞凋亡、未折疊蛋白反應(yīng)、影響脂質(zhì)代謝、促進炎性介質(zhì)釋放等機制，引起血管內(nèi)皮細胞功能損傷，促使血管平滑肌細胞DNA的合成，使血管平滑肌細胞明顯增殖，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[5-7]。因此，降低血清Hcy水平對于高血壓及心腦血管疾病的預(yù)防及治療有重要的臨床意義。

本文結(jié)果顯示，治療12周后患者血清Hcy水平明顯下降，并且40 mg劑量的強化治療組比20 mg劑量的常規(guī)治療組下降更明顯(P<0.05)，提示阿托伐他汀有降低血清同型半胱氨酸的作用，且大劑量具有更好的效果。劉佳等[8]的研究結(jié)果顯示，血清Hcy水平越高，冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷越嚴重。另有研究顯示，Hcy可抑制內(nèi)皮NO的合酶表達與磷酸化從而損害患者冠狀動脈內(nèi)皮功能，還可增強氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)及單核細胞對內(nèi)皮的黏附，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生[9-11]。本研究結(jié)果顯示阿托伐他汀可使Hcy、ET-1水平降低和NO水平升高，且40 mg劑量的作用比20 mg劑量更明顯，這提示阿托伐他汀可能通過降低Hcy水平從而改善血管內(nèi)皮功能。

高血壓的發(fā)生伴隨著血管壁的炎癥反應(yīng)。CRP是由肝臟合成的一種炎癥反應(yīng)標志物，文獻報告CRP是預(yù)測心血管事件發(fā)生的炎癥標記物[12]。高血壓患者CRP水平增高可預(yù)測急性血管病變事件的危險，用阿托伐他汀等藥物治療可降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)生率[13-14]。本研究結(jié)果顯示常規(guī)治療組及強化治療組治療后CRP水平較前下降(P<0.05)，而后者的下降水平高于前者(P<0.05)，阿托伐他汀能有效降低H型高血壓患者血清CRP水平，且呈劑量效應(yīng)關(guān)系，大劑量阿托伐他汀降低CRP水平效果更好。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)強化治療組Hcy、ET-1、NO、CRP改善程度優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)，但兩組的血脂改變程度比較無明顯差異(P>0.05)，提示阿托伐他汀降低同型半胱氨酸、改善內(nèi)皮功能及抑制炎癥反應(yīng)可能獨立于降脂作用之外。

綜上所述，阿托伐他汀除具有降脂、抗氧化、抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集等的作用外，還具有降低血漿Hcy水平、改善內(nèi)皮功能的作用，從而更好地控制血壓，減緩動脈粥樣硬化的進展，并且大劑量的效果更好。

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Effect of atorvastatin on homocysteine,endothelial function and C-reactive protein in patients with H-type hypertension

LIUWei-ran1,CAIGuang2,PANGLiang-liang2,ZENGHai-cheng2,XIAOXuan2,LIBin2,ZHAODong-hai2

(1GraduateSchool,GuilinMedicalUniversity,Guilin541001,China; 2TheSecondDepartmentofGeriatrics,NO.303HospitalofChinesePeople′sLiberationArmy,Nanning530022,China)

Objective To analyze the influence of different doses of atorvastatin on homocysteine(Hcy),endothelial function and C-reactive protein(CRP) in patients with H-type hypertension.Methods A total of 120 patients with H-type hypertension were divided into conventional treatment group,intensive treatment group and control group,with 40 cases in each group.The patients in the three groups received routine anti-hypertension treatment.And the conventional treatment group and intensive treatment group were treated with atorvastatin at the dose of 20 mg/d and 40 mg/d respectively on the basis of routine anti-hypertension treatment for 12 weeks.The changes of blood lipid,blood pressure,serum Hcy,endothelin-1(ET-1),CRP and nitric oxide(NO) before and after treatment were observed.Results After treatment,the blood pressures reduced,the blood lipid levels were improved,and the levels of serum Hcy,ET-1,CRP and NO decreased in the conventional treatment group and intensive treatment group(P<0.05).The descent levels of serum Hcy,ET-1,CRP and NO after treatment in the conventional treatment group and intensive treatment group were significantly higher than those in the control group(P<0.05).The descent levels of serum Hcy,ET-1,CRP and NO after treatment in the intensive treatment group were higher than those in the conventional treatment group(P<0.05).Conclusion The high-dose atorvastatin can reduce the level of seum Hcy,inhibit the inflammatory reaction,improve the endothelial function and therapeutic efficacy in the patients with H-type hypertension.

H-type hypertension,Atorvastatin,Homocysteine,Endothelin; Nitric oxide,C-reactive protein

劉蔚然(1988～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：心血管內(nèi)科。

趙東海(1965～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：醫(yī)院管理，E-mail：303_yz@sina.com。

R 544.1

A

0253-4304(2016)05-0667-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.19

2015-12-04

2016-03-06)