張啟芳 王柏濤 鄭 奕 邱小芬 張海蓮 李西融

(1 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院消化內(nèi)科，桂林市 541002， E-mail：zhangqifang-gl@163.com；

2 桂林醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，桂林市 541004；3 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院病理科，桂林市 541002)

論著·基礎(chǔ)研究

抗巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子單抗對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠治療效果及炎癥因子水平的影響▲

張啟芳1王柏濤2鄭 奕1邱小芬3張海蓮1李西融3

(1 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院消化內(nèi)科，桂林市 541002， E-mail：zhangqifang-gl@163.com；

2 桂林醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，桂林市 541004；3 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院病理科，桂林市 541002)

目的 探討抗巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)單抗對潰瘍性結(jié)腸炎(UC)小鼠治療效果及炎癥因子水平的影響。方法 選取30只雄性BALB/c小鼠，分為正常對照組、UC模型組、抗MIF單抗組各10只，以5%葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)建立小鼠UC模型，建模后抗MIF單抗組采用抗MIF單抗腹腔注射給藥。給藥期間觀察各組小鼠一般情況并進(jìn)行疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)評分、大腸大體損傷評分及組織學(xué)評分。建模后第8天檢測血清MIF、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)濃度。結(jié)果 與正常對照組比較，UC模型組及抗MIF單抗組小鼠DAI評分、大腸大體損傷評分及組織學(xué)評分均明顯增高(P<0.05)；與UC模型組比較，抗MIF單抗組DAI評分、大腸大體損傷評分及組織學(xué)評分均明顯下降(P<0.05)；與正常對照組相比，UC模型組及抗MIF單抗組MIF、TNF-α和IL-6濃度顯著升高(P<0.05)；與UC模型組相比，抗MIF單抗組MIF、TNF-α和IL-6濃度降低(P<0.05)。結(jié)論 抗MIF單抗能有效地抑制UC小鼠血清炎癥因子的水平，對UC的治療有一定的效果。

潰瘍性結(jié)腸炎；抗巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子單抗；巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-6；療效；小鼠

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種主要累及結(jié)腸和直腸黏膜及黏膜下層的腸道慢性非特異性炎性疾病，常反復(fù)發(fā)作，并逐漸加重。UC的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未明確[1]，目前認(rèn)為其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、免疫、精神、腸道菌群失調(diào)等多因素有關(guān)，而與促炎因子和抗炎因子的平衡失調(diào)相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)在UC發(fā)病中居主導(dǎo)地位[2]。目前針對UC的治療，臨床多選用糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑等，通過干預(yù)炎癥因子間的平衡失調(diào)，在一定程度緩解UC患者的病情進(jìn)展，但復(fù)發(fā)率較高，副作用明顯，多數(shù)患者需終身治療。因此現(xiàn)階段探尋治療UC的理想方法極其必要，亦是當(dāng)前研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)最初在炎癥性疾病中被發(fā)現(xiàn)，廣泛存在于人體組織中，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有多種生物學(xué)功能的炎性趨化細(xì)胞因子，可以抑制巨噬細(xì)胞的游走和移動(dòng)，同時(shí)具有促炎作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MIF作為促炎因子參與炎癥性腸病的發(fā)病[3]，我們的前期研究也證實(shí)MIF參與UC的發(fā)病，且其可能是反映UC活動(dòng)的指標(biāo)，控制MIF的產(chǎn)生可能有治療UC作用[4]。本實(shí)驗(yàn)采用葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)建立小鼠UC模型，探討抗MIF單抗是否能夠通過抑制UC小鼠血清中MIF及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子水平，從而減緩UC的發(fā)生發(fā)展，為其臨床治療提供新的靶標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 無特定病原體級(jí)雄性BALB/c小鼠30只，鼠齡8～9周，體質(zhì)量(24±2)g，湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，許可證號(hào)SCXK(湘)2011-0003。桂林醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(清潔級(jí))飼養(yǎng)，溫度(20±4)℃，濕度45%～60%，通風(fēng)良好，光照隨晝夜浮動(dòng)，飼養(yǎng)環(huán)境符合本實(shí)驗(yàn)要求。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，自由飲水。1周后采用隨機(jī)數(shù)字表達(dá)將小鼠分為正常對照組、UC模型組、抗MIF單抗組，每組10只。

1.2 藥品與試劑 葡聚糖硫酸鈉(MW36000-50000)，美國MP Biomedicals生物醫(yī)學(xué)公司生產(chǎn)；抗MIF單抗，重慶探生科技有限公司生產(chǎn)(產(chǎn)品貨號(hào)：FAB20140001)；小鼠MIF 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(產(chǎn)品貨號(hào)：CSB-E07292m)與IL-6 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(產(chǎn)品貨號(hào)：CSB-E04640r)購自武漢華美生物工程有限公司；小鼠TNF-α酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(產(chǎn)品貨號(hào)：EMC104.96)，購自北京欣博盛生物科技有限公司；尿糞隱血測試盒(產(chǎn)品貨號(hào)：C027)，南京建成生物工程研究所。

1.3 儀器與設(shè)備 Allegra 64R高速冷凍離心機(jī)購自美國Beckman Coulter公司；QL-901渦旋混合機(jī)由江蘇海門市其林貝爾儀器制造有限公司生產(chǎn)；M200全波段酶標(biāo)儀由瑞士Tecan公司生產(chǎn)；LRH-150B生化培養(yǎng)箱由廣東省醫(yī)療器械廠生產(chǎn)。

1.4 模型制備及藥物干預(yù) 正常對照組自由飲水，其余兩組每日飲用5% DSS溶液，連續(xù)7 d，以建立模型；各組小鼠每日均正常進(jìn)食鼠糧?？筂IF單抗(4 mg/ml)與生理鹽水按1 ∶3體積比稀釋后，分別于建模開始后1 d、2 d、4 d、6 d，對單抗組小鼠腹腔注射給藥，每次0.2 ml/只，1次/d，其余兩組未注射抗MIF單抗。

1.5 標(biāo)本收集及測定 于建模后第8天小鼠眼球取血，室溫下靜置1 h后，5 000 r/min離心5 min，取上清后于-80℃保存待測。嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒說明書，檢測小鼠血清MIF、TNF-α、IL-6濃度。

1.6 療效評價(jià)

1.6.1 小鼠一般情況：建模及給藥期間，每天定時(shí)稱量體重，觀察各組小鼠應(yīng)激反應(yīng)、精神狀態(tài)、毛色、糞便性狀、有無便血等。

1.6.2 疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity index，DAI)評分：建模后1～7 d每日定時(shí)對各組小鼠稱量體重，觀察糞便性狀，聯(lián)苯胺法檢測糞便隱血后，根據(jù)Cooper的經(jīng)典評分方法[5]進(jìn)行DAI評分，取7 d評分的平均值進(jìn)行比較。評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 DAI評分標(biāo)準(zhǔn)

注：DAI評分=(體重下降評分+糞便性狀評分+便血評分)/3，分值范圍：0～4分。

1.6.3 大腸大體損傷評分：建模后第8天將所有小鼠處死，取正常對照組小鼠大腸遠(yuǎn)端組織，其余兩組取小鼠炎癥及潰瘍嚴(yán)重的大腸組織。大腸大體損傷按以下標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行評分：0分，大腸黏膜無損傷；1分，大腸黏膜充血；2分，潰瘍面積≤受損面積的25%；3分，潰瘍面積25%～50%；4分，潰瘍面積≥50%。留取炎癥及潰瘍嚴(yán)重的大腸組織2 mm×10 mm，予10%甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片，蘇木精- 伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色。光學(xué)顯微鏡下觀察并按大腸組織學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評分，見表2。組織學(xué)損傷程度采用炎癥、病變深度、隱窩破壞及病變范圍評分的乘積表示。

表2 大腸組織學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，多組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組小鼠一般情況 正常對照組小鼠毛色柔順，反應(yīng)靈敏，精神活躍，體重不同程度增加，無便血和腹瀉；UC模型組小鼠毛色雜亂、毛發(fā)干枯，體重明顯下降，精神萎靡，反應(yīng)遲緩，便血嚴(yán)重；抗MIF單抗組小鼠毛色雜亂程度與體重下降幅度不及模型組明顯，精神良好。

2.2 各組小鼠DAI評分 UC模型組DAI評分明顯高于抗MIF單抗組及正常對照組(P<0.05)；抗MIF單抗組小鼠DAI評分亦高于正常對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 各組小鼠的大腸大體損傷情況 肉眼觀察，對照組小鼠大腸黏膜無充血、無出血點(diǎn)，腸壁光滑，血管網(wǎng)清晰可見；UC模型組大腸黏膜充血水腫、色澤暗淡，局部可見糜爛或潰瘍，管壁僵硬；抗MIF單抗組小鼠大腸黏膜充血水腫明顯、有較多小出血點(diǎn)，顏色更加暗淡，其范圍、程度均較模型組減輕。UC模型組大腸大體損傷評分明顯高于抗MIF單抗組及正常對照組(P<0.05)，抗MIF單抗組小鼠評分亦高于正常對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 大腸HE染色組織學(xué)評分 對照組小鼠的大腸黏膜及黏膜下層結(jié)構(gòu)完整、無缺損，上皮細(xì)胞排列整齊，腺體規(guī)則，漿膜層無充血；模型組大腸黏膜上皮明顯糜爛，固有層大部分腺體結(jié)構(gòu)破壞，可見肉芽組織形成，固有層及黏膜下層大量炎癥細(xì)胞浸潤；單抗組大腸黏膜上皮無明顯糜爛，腺體規(guī)則、整齊，血管內(nèi)見紅細(xì)胞聚集一起，呈充血現(xiàn)象，固有層有炎癥細(xì)胞浸潤，但是其數(shù)量及浸潤深度比模型組輕。見圖1。UC模型組大腸組織學(xué)評分明顯高于抗MIF單抗組及正常對照組(P<0.05)，抗MIF單抗組小鼠評分亦高于正常對照組(P<0.05)，見表3。

圖1 大腸組織HE染色情況(HE染色×100)

注：A為對照組，B為UC模型組，C為抗MIF單抗干預(yù)組。

表3 小鼠DAI評分、大腸大體損傷及大腸組織學(xué)評分(x±s，分)

注：各指標(biāo)中，兩兩比較均P<0.05。

2.5 各組小鼠MIF、TNF-α、IL-6濃度比較 UC模型組及抗MIF單抗組小鼠血清MIF、TNF-α、IL-6的濃度明顯高于正常對照組(P<0.05)；抗MIF單抗組小鼠血清MIF、TNF-α、IL-6濃度低于UC模型組(P<0.05)。見表4。

表4 各組小鼠血清MIF、TNF-α、IL-6的濃度(x±s，pg/ml)

注：各指標(biāo)中，兩兩比較均P<0.05。

3 討 論

UC是炎癥性腸病中較常見的一種類型，歐洲及北美為主要好發(fā)區(qū)域[8]。近年來伴隨我國經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展以及國民飲食習(xí)慣的改變等諸多因素，我國UC發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢[9]，已成為常見的消化系統(tǒng)病種之一，因此受到廣泛關(guān)注。目前UC確切的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)致病因素尚不明確，但目前國內(nèi)外學(xué)者普遍達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為促炎因子和抗炎因子的平衡失調(diào)致使機(jī)體免疫調(diào)節(jié)失衡在UC的發(fā)病中起到重要的作用，因而針對免疫方面治療UC的研究日益深入。MIF作為近年發(fā)現(xiàn)的多效能細(xì)胞因子，在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，參與多種疾病的炎癥反應(yīng)過程，尤以在炎癥反應(yīng)性疾病及惡性腫瘤等的病程演進(jìn)中呈顯著性表達(dá)[10]。國內(nèi)外研究表明，在UC患者的血清中，TNF-α、IL-6等促炎因子的表達(dá)水平明顯增高，且增高的水平和病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。而我們的前期研究已證實(shí)，UC中MIF可以激發(fā)TNF-α、IL-6等炎性介質(zhì)的釋放，此類炎性介質(zhì)又可反向作用于MIF刺激其釋放，從而可正性調(diào)控炎癥反應(yīng)的發(fā)生，加重病情，因此MIF被認(rèn)為是TNF-α、IL-6等促炎因子的上游調(diào)控因子[12-13]，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。英夫利昔單抗在UC的臨床治療中已取得一定療效[14]，但仍有一部分病人治療效果并不理想，所以，尋找對UC治療更為有效的生物制劑已成為當(dāng)前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

目前炎癥性腸病動(dòng)物模型制備方法主要有化學(xué)藥物誘導(dǎo)法和基因法，其中化學(xué)藥物誘導(dǎo)法是由三硝基苯磺酸、DSS、惡唑酮等誘導(dǎo)而成的動(dòng)物模型。鑒于DSS模型制作的簡單易行，成功率高，重復(fù)性好，癥狀、結(jié)腸肉眼病變和組織學(xué)改變均與人類UC相似，且可人為地反復(fù)以DSS刺激，產(chǎn)生類似人類UC急性期和緩解期的變化，已成為研究UC發(fā)病機(jī)制和藥物療效較為理想的方法。本研究選用5% DSS誘導(dǎo)成功建立了UC急性期的動(dòng)物模型，通過小鼠的一般情況、DAI評分、結(jié)腸組織的大體損傷評分及HE染色結(jié)果的顯微鏡下觀察確立了UC模型的成功建立。

本研究中，與UC模型組比較，應(yīng)用抗MIF單抗干預(yù)治療后小鼠的精神狀態(tài)、體重變化、便血程度、腹瀉次數(shù)、毛發(fā)雜亂程度等表現(xiàn)均有所改善，DAI評分、結(jié)腸組織的大體損傷評分、組織學(xué)評分均降低(P<0.05)，表明抗MIF單抗不僅有助于改善UC小鼠的癥狀，亦對大腸的大體及病理學(xué)損傷有所緩解，有利于UC小鼠結(jié)腸黏膜炎癥的好轉(zhuǎn)或愈合。此外，抗MIF單抗組血清MIF、TNF-α、IL-6等促炎因子的表達(dá)水平較UC模型組也有不同程度的下降(P<0.05)，這與國外研究結(jié)果相符[15-16]。這表明抗MIF單抗能抑制UC小鼠MIF及其他炎癥因子的釋放，干預(yù)降低UC血清的炎癥因子水平，從而調(diào)節(jié)炎癥因子間的平衡，以達(dá)到機(jī)體的免疫平衡穩(wěn)態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)，改善UC的臨床表現(xiàn)及減輕大腸黏膜的損傷程度，進(jìn)而緩解UC的病情進(jìn)展。其可能的作用機(jī)制是抗MIF單抗通過直接作用于UC中主要促炎因子的上游調(diào)控因子MIF本身，而阻斷其異常表達(dá)，減輕巨噬細(xì)胞的聚集，降低UC促炎因子的誘導(dǎo)產(chǎn)生，且相關(guān)促炎因子可進(jìn)一步減少對MIF的刺激分泌，從而對UC病情的進(jìn)展起到很好的控制作用。

本實(shí)驗(yàn)從UC小鼠模型中促炎因子在血清中表達(dá)水平的直觀變化著眼，對抗MIF單抗對小鼠UC的治療作用及發(fā)揮作用的可能路徑進(jìn)行了初步探討，肯定了抗MIF單抗對UC治療的確切療效，但是對抗MIF單抗治療作用的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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Effects of anti-macrophage migration inhibitory factor antibody on efficacy and inflammatory factors in mice with ulcerative colitis

ZHANGQi-fang1,WANGBai-tao2,ZHENGYi1,QIUXiao-fen3,ZHANGHai-lian1,LIXi-rong3

(1DepartmentofGastroenterology,NanxishanHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Guilin541002,China; 2GraduateSchool,GuilinMedicalUniversity,Guilin541004,China; 3DepartmentofPathology,NanxishanHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Guilin541002,China)

Objective To investigate the effects of anti-macrophage migration inhibitory factor(MIF) antibody(Ab) on efficacy and inflammatory factors in mice with ulcerative colitis(UC).Methods Thirty BALB/c male mice were enrolled and divided into normal control group,UC model group and anti-MIF Ab group,with 10 mice in each group.UC model was established using 5% dextran sulfate sodium in mice.After the modeling,the anti-MIF Ab group was administered transabdominally the anti-MIF Ab.During the period of drug administration,the general situation,disease activity index(DAI) score,gross injury score and histological score of large intestine were evaluated in each group.On the 8th day after modeling,the serum concentrations of MIF,tumor necrosis factor-(TNF-α),interleukin-6(IL-6) were detected.Results Compared to the normal control group,the DAI score,gross injury score and histological score of large intestine were significantly higher in the UC model group or anti-MIF Ab group(P<0.05).Compared to the UC model group,the DAI score,gross injury score and histological score of large intestine were significantly lower in the anti-MIF Ab group(P<0.05).Compared to the normal control group,the concentrations of MIF,TNF-α and IL-6 remarkably increased in the UC model group or anti-MIF Ab group(P<0.05).Compared to the UC model group,the concentrations of MIF,TNF-α and IL-6 decreased in the anti-MIF Ab group(P<0.05).Conclusion Anti-MIF Ab has a strongly inhibitory effect on the levels of serum inflammatory factors in mice with UC and is effective on the treatment of UC to a degree.

Ulcerative colitis,Anti-macrophage migration inhibitory factor antibody,Macrophage migration inhibitory factor,Tumor necrosis factor-α,Interleukin-6,Efficacy,Mouse

廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)科研課題(重2011018)；廣西桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃(科技攻關(guān)20140120-7-2)

張啟芳(1968～)，女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：炎癥性腸病的基礎(chǔ)與臨床研究。

R 574.621

A

0253-4304(2016)05-0615-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.04

2015-12-14

2016-03-02)