陳升才 羅小瓊 雷志英 李 悅

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，百色市 533000，E-mail：shengcaichenyy@sina.com)

論著·臨床研究

卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞治療宮頸癌的療效及其對血管生長相關(guān)因子水平影響▲

陳升才 羅小瓊 雷志英 李 悅

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，百色市 533000，E-mail：shengcaichenyy@sina.com)

目的 觀察卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞治療宮頸癌的療效及其對血管生長因子水平的影響。方法 將86例宮頸癌患者隨機(jī)分為兩組，每組43例；對照組給予卡培他濱+奧沙利鉑靜脈滴注，栓塞組應(yīng)用卡培他濱+奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞治療，兩組均治療6個(gè)療程。比較兩組患者的近、遠(yuǎn)期臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子2(FGF-2)、堿性成纖維細(xì)胞(BFGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)水平的變化。結(jié)果 栓塞組治療有效率為69.77%(30/43)，明顯高于對照組的46.51%(20/43)(P<0.05)；栓塞組患者局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組(P<0.05)；兩組患者疾病控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率、平均生存時(shí)間、1年和2年生存率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者VEGF、PDGF、FGF-2和BFGF水平均明顯下降(P<0.05)，但栓塞組以上因子水平均低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞治療可顯著提高宮頸癌的近期療效，并能抑制血管相關(guān)生長因子水平，降低腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

宮頸癌；卡培他濱；奧沙利鉑；動(dòng)脈栓塞；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子；成纖維細(xì)胞生長因子2；堿性成纖維細(xì)胞；血小板衍生生長因子

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，多發(fā)于50歲以上的中老年婦女，發(fā)病率和病死率均高居女性生殖惡性腫瘤的首位[1]。臨床研究表明，宮頸癌患者早期并無典型的臨床癥狀，隨著病程遷延和病情發(fā)展，多數(shù)患者確診時(shí)病情已屬中晚期，失去手術(shù)根除的機(jī)會(huì)，故化療是中晚期宮頸癌患者較為有效的治療手段之一[2]。卡培他濱是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-氟胞嘧啶的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，奧沙利鉑則是新一代的鉑類抗腫瘤藥物，兩者均是治療宮頸癌的常用化療藥物，傳統(tǒng)化療常以靜脈滴注的方式給藥，但動(dòng)脈介入栓塞化療是否可以提高宮頸癌的化療效果尚未明確[3-4]。本研究以86例宮頸癌患者為研究對象，觀察采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞治療宮頸癌的療效及其對血管生長相關(guān)因子水平的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年2月至2014年3月在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科診治的86例宮頸鱗癌患者為研究對象，年齡41～65(51.15±6.76)歲；依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，ⅡB期12例，ⅢA期39例，ⅢB期35例；低分化癌18例，中分化癌60例，高分化癌8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為宮頸鱗癌，且CT、MRI均未查見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(2)心、肺、肝、腎和骨髓造血功能檢查未有明顯異常；(3)均為首次接受治療，且無腹部或盆腔手術(shù)史；(4)Karnofsky功能評(píng)分>70分，可耐受全程治療，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；(5)病歷資料完整，所有患者均簽署知情同意書，依從性良好。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合相關(guān)倫理學(xué)規(guī)定。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為卡培他濱+奧沙利鉑靜脈滴注組(對照組)和卡培他濱+奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞組(栓塞組)，每組43例，兩組患者在年齡、臨床分期、Karnofsky功能評(píng)分、分化程度等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方案

1.2.1 對照組：給予卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20073024)1 000 mg/m2，奧沙利鉑(由南京制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000686)130 mg/m2靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完，輸液全程給予心電監(jiān)護(hù)，每隔0.5 h測定血壓、呼吸、心跳和血氧飽和度；滴注前后12 h囑患者口服地塞米松，滴注前30 min口服苯海拉明和西咪替丁預(yù)防過敏反應(yīng)，同時(shí)注射格雷司瓊止吐，每3周化療1次，持續(xù)6個(gè)療程。

1.2.2 栓塞組：采用改良Seldinger法在局麻狀態(tài)下經(jīng)皮右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，置入導(dǎo)管后行雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈造影，明確子宮動(dòng)脈開口后將導(dǎo)管引入動(dòng)脈內(nèi)，先經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)緩慢注入奧沙利鉑130 mg/m2，再灌注卡培他濱1 000 mg/m2，栓塞化療過程中給予適量利多卡因或嗎啡減輕疼痛，再用明膠海綿懸浮顆粒栓塞子宮動(dòng)脈，每3周化療1次，持續(xù)6個(gè)療程。1.3 觀察指標(biāo) (1)近期臨床療效評(píng)估。依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估患者近期臨床療效。完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤完全消失且無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)≥1月；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續(xù)≥1月且無明顯加重；穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小<50%且增大≤25%；進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%。分別計(jì)算治療有效率和疾病控制率，治療有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。參照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)定患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。(3)治療前及治療結(jié)束后檢測血管生長相關(guān)因子水平。采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000轉(zhuǎn)/min，離心10 min后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，BFGF)和血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)水平。VEGF(批號(hào)：130415)、FGF-2(批號(hào)：130302)和BFGF(批號(hào)：130503)檢測試劑盒購于上海樊克生物科技有限公司，PDGF(批號(hào)：A0450)試劑盒由上海通蔚試劑有限公司提供，測定過程均由專業(yè)檢驗(yàn)人員嚴(yán)格按照說明書操作完成。1.4 遠(yuǎn)期隨訪觀察 隨訪2年，隨訪內(nèi)容包括盆腔超聲、婦科雙(三)合診檢查、陰道殘端細(xì)胞涂片檢查等，截止日期為2016年4月30日，第1年每月隨訪1次，第2年每隔2月隨訪1次。隨訪期內(nèi)詳細(xì)記錄患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況[8]，分別計(jì)算兩組患者的平均生存時(shí)間、1年及2年生存率、腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較 栓塞組治療有效率為69.77%，優(yōu)于對照組的46.51%(χ2=4.778，P=0.029)；對照組疾病控制率為86.05%(37/43)，栓塞組為95.35%(41/43)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.205，P=0.138)。見表2。

表2 兩組患者近期臨床療效比較(n)

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.88%(15/43)和39.53%(17/43)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.199，P=0.655)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較(n)

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期臨床療效比較 對照組1年和2年生存率分別為44.19%(19/43)和32.56%(14/43)，而栓塞組則分別為53.49%(23/43)和39.53%(17/43)，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者的平均生存時(shí)間比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而栓塞組患者局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率則明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者隨訪結(jié)果比較

2.4 兩組患者血管生長相關(guān)因子水平比較 治療后，兩組患者的VEGF、PDGF、FGF-2和BFGF水平均明顯下降(P<0.05)；但栓塞組患者治療后上述血管生長相關(guān)因子水平均低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者血管生長相關(guān)因子水平比較(x±s)

續(xù)表5

3 討 論

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南早在2006年就明確指出，化療是中晚期宮頸癌患者的主要治療策略之一，并認(rèn)為紫杉醇聯(lián)合順鉑是標(biāo)準(zhǔn)的化療方案[9]。然而，臨床研究表明，雖然紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案的療效較好，但其腎毒性較大、胃腸道反應(yīng)明顯，且多數(shù)患者容易產(chǎn)生藥物耐受，造成腫瘤體積減小不顯著、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高[10]。奧沙利鉑作為第三代的鉑類化療藥物，具有抗腫瘤作用譜廣、與順鉑無交叉耐藥、抗腫瘤有效率高和毒性較小等優(yōu)點(diǎn)，是治療中晚期宮頸癌的主要化療藥物之一[11]?？ㄅ嗨麨I是一種抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，對宮頸癌細(xì)胞的分裂與增殖有顯著的抑制作用，常與鉑類抗腫瘤藥物聯(lián)用以增強(qiáng)化療效果[12]。因此，本研究選用兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期宮頸癌，結(jié)果顯示經(jīng)靜脈給藥的對照組患者治療有效率和疾病控制率分別達(dá)46.51%和86.05%，與既往研究結(jié)果相似。靜脈滴注的給藥方式存在靶器官藥物濃度低、代謝損耗、有效藥物作用劑量低等缺點(diǎn)，故本研究中栓塞組患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱動(dòng)脈介入栓塞方法化療，結(jié)果顯示治療有效率較對照組明顯提高(P<0.05)，疾病控制率、平均生存時(shí)間、1年和2年生存率均不同程度地提高，且不良反應(yīng)率較低。這提示應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱動(dòng)脈介入栓塞治療中晚期宮頸癌的臨床療效更佳，治療安全性也較為可靠?？紤]原因有以下兩個(gè)方面：(1)動(dòng)脈介入栓塞給藥可提高腫瘤組織周圍的藥物濃度，增強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力；(2)栓塞給藥也能降低了藥物耐受的可能性，進(jìn)而減輕疾病的負(fù)擔(dān)和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

血管生長因子是一類可促進(jìn)血管生長、發(fā)育、再生和創(chuàng)傷修復(fù)功能的生長因子[13]。血管生長因子水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)，持續(xù)高水平的血管生長因子可誘導(dǎo)和加速腫瘤組織血管形成，產(chǎn)生大量結(jié)構(gòu)和功能異常的血管，促使腫瘤組織增大或轉(zhuǎn)移[14]。VEGF是體內(nèi)外血管內(nèi)皮細(xì)胞生長特異的有絲分裂原和血管通透性因子，也是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的主要生物標(biāo)志物之一，臨床上已有一些靶向抑制VEGF的抗體類藥物(如貝伐珠單抗等)成功應(yīng)用于中晚期宮頸癌的治療[15]。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)PDGF、FGF-2和BFGF與宮頸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在一定程度上可反映疾病治療或預(yù)后情況[16]。本研究分別于治療前后檢測兩組患者血VEGF、PDGF、FGF-2和BFGF水平，結(jié)果顯示，治療后兩組上述血管相關(guān)生長因子水平均明顯下降，而且栓塞組低于對照組(P<0.05)，此外，栓塞組局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率也低于對照組(P<0.05)，提示給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞可明顯抑制血管生長，從而降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑動(dòng)脈介入栓塞治療中晚期宮頸癌的近期療效好，并能抑制血管相關(guān)生長因子水平，降低腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。但由于本次研究納入的病例數(shù)量較少，收集病例時(shí)間跨度較長，研究結(jié)論可能存在一定的局限性，有待后續(xù)多中心臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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Therapeutic efficacy of arterial interventional embolization using capecitabine combined with oxaliplatin and its effect on levels of vascular growth-related factors in patients with cervical cancer

CHENSheng-cai,LUOXiao-qiong,LEIZhi-ying,LIYue

(DepartmentofGynecology,AffiliatedHospitalofYoujiangMedicalUniversityforNationalities,Baise530003,China)

Objective To observe the therapeutic efficacy of arterial interventional embolization using capecitabine combined with oxaliplatin and its effect on levels of vascular growth-related factors in patients with cervical cancer.Methods Eighty-six patients with cervical cancer were randomly divided into two groups,with 43 cases in each group.The control group was intravenously administered with capecitabine and oxaliplatin,and the embolization group received arterial interventional embolization using capecitabine combined with oxaliplatin for six courses.Short-term and long-term clinical efficacy,incidence rate of adverse reactions,levels of vascular endothelial cell growth factor(VEGF),fibroblast growth factor-2(FGF-2),basic fibroblast growth factor(BFGF),and platelet-derived growth factor(PDGF) before and after treatment were compared between the two groups.Results The therapeutic effective rate of the embolization group was 69.77%(30/43),significantly higher than that of the control group[46.51%(20/43),P<0.05)].Both the local recurrence and metastasis rates of the embolization group were significantly lower than those of the control group(P<0.05).There were no statistical differences in disease control rate,incidence rate of adverse reactions,average survival time,or 1- and 2-year survival rates between the two groups(P>0.05).After treatment,levels of VEGF,PDGF,FGF-2 and BFGF in both groups decreased significantly(P<0.05),but the levels of these factors were significantly lower in the embolization group than in the control group(P<0.05).Conclusion Arterial interventional embolization using capecitabine and oxaliplatin can significantly improve short-term efficacy,inhibit the levels of vascular growth-related factors,and reduce the recurrence and metastasis in patients with cervical cancer.

Cervical cancer,Capecitabine,Oxaliplatin,Arterial embolization,Vascular endothelial cell growth factor,Fibroblast growth factor-2,Basic fibroblast growth factor,Platelet-derived growth factor

廣西自然科學(xué)基金(2013GXNSFBA117242)

陳升才(1982～)，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤的介入治療。

羅小瓊(1977～)，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤的介入治療，E-mail：xiaoqiongluoyy@sina.com。

R 737.3

A

0253-4304(2016)12-1642-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.12.04

2016-05-09

2016-07-26)