孟 馨 金智一 賈 楠 劉婷婷

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽市 110001，E-mail：mengxin72@126.com)

2型糖尿病患者血清糖類抗原199水平與血糖控制及微血管并發(fā)癥的關(guān)系

孟 馨 金智一 賈 楠 劉婷婷

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽市 110001，E-mail：mengxin72@126.com)

目的 分析2型糖尿病(T2DM)患者血清糖類抗原199(CA199)水平與血糖控制及微血管并發(fā)癥的關(guān)系。方法 測定173例T2DM患者血清CA199、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)及空腹C肽水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)及胰島B細(xì)胞功能指數(shù)。通過眼底檢查、尿微量白蛋白及尿肌酐測定、肌電圖檢查評(píng)估糖尿病微血管并發(fā)癥的存在情況。分析T2DM患者CA199水平與HbA1c、FBG、2hPBG及胰島素抵抗指數(shù)及胰島B細(xì)胞功能指數(shù)的相關(guān)性，采用多因素logistic回歸分析影響T2DM患者血清CA199水平的因素；比較有糖尿病微血管并發(fā)癥患者與無糖尿病微血管并發(fā)癥患者的CA199水平。結(jié)果 HbA1c、FBG與CA199呈正相關(guān)(P<0.05)，2hPBG、胰島素抵抗指數(shù)及胰島B細(xì)胞功能指數(shù)與CA199無相關(guān)性(P>0.05)。有微血管并發(fā)癥的患者CA199水平高于無微血管并發(fā)癥患者(P<0.05)，存在糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者CA199水平分別高于無糖尿病腎病、無糖尿病視網(wǎng)膜病變、無糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者(P<0.05)。HbA1c是T2DM患者CAl99升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 T2DM患者CA199水平高于健康人群平均水平時(shí)需要評(píng)價(jià)其血糖狀態(tài)及微血管并發(fā)癥的存在情況。

2型糖尿病，糖類抗原199，血糖，微血管并發(fā)癥

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)已被證實(shí)與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。有研究顯示T2DM患者發(fā)生腫瘤時(shí)最常見的部位為消化道，其中胰腺癌的患病率尤其高[1]。糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199) 是一種腫瘤相關(guān)性糖類抗原，其水平的升高主要見于胰腺癌、直腸結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌、卵巢癌、肺腺癌，其中以胰腺癌升高最為明顯。另外，許多良性疾病的CA199水平也可升高，例如急慢性胰腺炎、急慢性肝炎、肝硬化、膽囊炎、膽石癥等。近年來有研究顯示，與年齡、性別均匹配的正常糖耐量個(gè)體相比，T2DM患者的血清CA199水平升高[2]，這提示高血糖狀態(tài)對(duì)血清CA199水平的升高起重要作用。本研究旨在探討血清CA199水平與T2DM患者血糖控制及微血管并發(fā)癥的關(guān)系，以分析T2DM患者血清CA199良性變化的規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1～12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者173例，其中男性80例，女性93例；年齡40～73(56.9±10.89)歲；病程1～25(8.61±6.39)年；體重指數(shù)(body mass index，BMI)17.5～34.76(25.32±3.57)kg/m2。所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷患者；(2)有急慢性胰腺炎病史、胰腺手術(shù)外傷史、急慢性肝炎、肝硬化、膽囊炎、膽石癥病史者；(3)既往明確有腫瘤病史，接受過放化學(xué)治療以及此次入院后經(jīng)腹部超聲、腹部增強(qiáng)CT或胃腸鏡檢查證實(shí)為新發(fā)腫瘤的糖尿病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 血尿指標(biāo)的檢測：(1)抽取靜脈血檢測各指標(biāo)?；颊呓?～12 h，于次日清晨空腹抽取靜脈血送檢。應(yīng)用Beckman LX20生化儀，采用葡萄糖氧化酶法測定FBG、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPBG)；應(yīng)用Bio-Rad D10糖化血紅蛋白分析儀，采用以高壓液相法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；應(yīng)用羅氏COBAS6000全自動(dòng)生化免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法測定CA199水平；應(yīng)用Beckman Coulter公司的UniCel DxI 800，采用化學(xué)發(fā)光法測定空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP)。以上檢測均嚴(yán)格按照儀器操作步驟進(jìn)行。目前廣泛用于評(píng)價(jià)胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能的指標(biāo)為HOMA公式。本研究中，因大部分患者入院時(shí)已經(jīng)接受胰島素降糖治療，測得的胰島素水平不能真實(shí)反映患者自身胰島B細(xì)胞分泌胰島素的水平，故用HOMA公式來評(píng)價(jià)胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能是不準(zhǔn)確，而C肽不受外源性胰島素的干擾，能夠更真實(shí)的反映胰島B細(xì)胞分泌的胰島素水平，故本研究中應(yīng)用空腹C肽代替胰島素的改良HOMA公式評(píng)價(jià)胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能，其中胰島素抵抗指數(shù)=1.5+FBG×FC-P/2800，胰島功能指數(shù)=0.27×FC-P/(FBG-3.5)[4]。(2)測定晨尿標(biāo)本的尿微量白蛋白(microalbumin，MA)、尿肌酐(creatinine，Cr)，應(yīng)用美國貝克爾曼庫爾特有限公司的微量白蛋白檢測試劑盒，采用Beckman Coulter image 800免疫比濁法測定尿MA、尿Cr，嚴(yán)格按照試劑盒的操作步驟進(jìn)行檢測。至少檢測連續(xù)2次以上，計(jì)算尿MA與尿Cr比值。

1.2.2 糖尿病微血管并發(fā)癥的篩查：(1)糖尿病視網(wǎng)膜病變：經(jīng)專科醫(yī)生散瞳后行眼底檢查及眼底照相，使用眼底照相機(jī)暗室條件下以45度對(duì)雙眼分別照相。將患者分為眼底正常組及糖尿病視網(wǎng)膜病變組(包括背景期及增殖期)。(2)糖尿病腎?。河?jì)算患者晨尿標(biāo)本的尿MA與尿Cr比值，至少連續(xù)2次以上，排除前列腺炎、尿路感染、已知的其他腎臟疾病等影響尿蛋白的因素，結(jié)合眼底改變情況綜合判斷患者有無糖尿病腎病。(3)糖尿病周圍神經(jīng)病變：根據(jù)患者有無與糖尿病周圍神經(jīng)病變相符的癥狀及體征，及行肌電圖檢查測定神經(jīng)傳導(dǎo)速度評(píng)價(jià)患者周圍神經(jīng)功能狀態(tài)，確定有無糖尿病周圍神經(jīng)病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。多因素分析采用logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清CA199與各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，CA199與HbA1c(r=0.238，P=0.002)、FBG(r=0.302，P<0.001)呈正相關(guān)(r=0.227，P=0.003)，與2hPBG、胰島素抵抗指數(shù)及胰島B細(xì)胞功能指數(shù)無相關(guān)性(P>0.05)。

2.2 有微血管并發(fā)癥的患者與無微血管并發(fā)癥的患者CA199水平比較 微血管并發(fā)癥組，即至少存在糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變中的1種，其CA199水平高于無微血管并發(fā)癥組(P<0.05)。存在糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者CA199水平分別高于無糖尿病腎病、無糖尿病視網(wǎng)膜病變、無糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者(P<0.05)。見表1。

表1 有微血管并發(fā)癥的患者與無微血管并發(fā)癥的患者CA199水平比較[中位數(shù)(四分位數(shù))，U/ml]

2.3 影響T2DM患者CA199水平升高的多因素分析 血清CA199的正常參考值為0～37 U/ml，以CA199水平(1=正常，2=升高)作為因變量，HbA1c、FBG、PBG、年齡、病程、BMI作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示HbA1c及FBG是CAl99升高的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

表2 影響T2DM患者CA199水平升高的多因素logistic回歸分析

3 討 論

目前，T2DM患病率和惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，而T2DM與惡性腫瘤之間的關(guān)系也逐漸引起重視，Wideroff等[5]對(duì)109 581例初發(fā)糖尿病患者追蹤隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，其胰腺癌、膽管癌、肝癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率都高于非糖尿病人群。T2DM導(dǎo)致惡性腫瘤患病率增加的確切機(jī)制尚不十分清楚，目前多認(rèn)為與高血糖狀態(tài)、高胰島素血癥、胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞功能及免疫功能紊亂等多種因素有關(guān)，因此對(duì)T2DM患者進(jìn)行惡性腫瘤篩查應(yīng)引起臨床重視。CAl99是應(yīng)用人類結(jié)腸癌細(xì)胞株免疫BALB/C鼠而獲得的一種腫瘤相關(guān)性抗原，為唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖Ⅱ，是一種類黏蛋白的糖蛋白成分，與Lewis血型成分有關(guān)，臨床上對(duì)消化道腫瘤的診斷有較高的價(jià)值。CA199水平升高被認(rèn)為是胰腺外分泌功能受損的標(biāo)志，CA199水平顯著升高是胰腺癌輔助診斷的重要指標(biāo)之一，最高可達(dá)正常值的683倍[5]，其敏感性為70%～90%，特異性為68%～91%。糖尿病主要表現(xiàn)為胰腺內(nèi)分泌功能障礙，以胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能減退為主，但胰腺內(nèi)外分泌功能之間存在聯(lián)系。糖尿病患者血清CA199水平常常高于健康人群，但是這種升高是輕度的并且遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于胰腺癌患者的水平，通常不超過正常值2倍[2]。糖尿病患者血清CA199水平明顯升高時(shí)需要與胰腺癌相鑒別，國外有研究得出CA199的診斷分界值為57.14 U/ml[6]。

本研究Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，CA199與HbA1c、FBG呈正相關(guān)(P<0.05)，即T2DM患者的CA199水平隨著HbA1c、FBG的升高而升高。logistic回歸分析顯示HbA1c及FBG是影響T2DM患者CA199水平升高的危險(xiǎn)因素。這均說明血清CA199水平與血糖控制情況有關(guān)。國外亦有研究表明糖尿病酮癥酸中毒及高血糖高滲性昏迷患者血清CA199水平升高，當(dāng)血糖控制良好后血清CA199水平明顯下降[7]。由此可見，T2DM患者血清CA199水平升高并不意味著腫瘤性疾病的發(fā)生，而與血糖狀態(tài)有關(guān)。如糖尿病患者CA199水平高于健康人群的平均水平6 U/ml，那么則需要評(píng)價(jià)其血糖控制情況；如血糖控制不理想且CA199水平高于參考值上限的患者，那么則應(yīng)在血糖控制達(dá)標(biāo)后重新測定CA199水平，重新測定的CA199水平仍不下降或反而升高甚至大于57.14 U/ml時(shí)，需考慮進(jìn)一步排查惡性腫瘤的可能性。目前血糖影響CA199水平的機(jī)制尚不明確，主要的原因可能如下：(1) CA199升高僅僅反映細(xì)胞功能紊亂而非組織損傷，血糖升高及胰島素的缺乏是導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂的潛在因素。胰島素通過與胰腺的腺泡細(xì)胞受體結(jié)合調(diào)節(jié)部分胰島外分泌功能，如蛋白質(zhì)的合成及膽囊收縮素受體的數(shù)量等，胰島素的缺乏將導(dǎo)致胰腺外分泌功能缺陷并且通過導(dǎo)管細(xì)胞釋放CA199[8]。因此糖尿病患者血清CA199水平升高可能與代謝障礙后細(xì)胞功能紊亂的程度平行。(2)有研究顯示高血糖能夠提高蛋白激酶C的活性[9]及激活腎臟IGF-1的旁分泌表達(dá)[10]，由此推測糖尿病患者持續(xù)升高的血糖或許是腫瘤相關(guān)性抗原CA199表達(dá)的一個(gè)觸發(fā)因素。本研究結(jié)果顯示，T2DM患者血清CA199水平與胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能無相關(guān)性，可能與高血糖狀態(tài)下胰腺內(nèi)外分泌功能保持相對(duì)獨(dú)立有關(guān)。

此外，本研究分析T2DM患者微血管并發(fā)癥是否影響血清CA199水平。結(jié)果顯示，并發(fā)微血管病變的T2DM患者血清CA199水平高于未并發(fā)微血管病變患者(P<0.05)；將3種微血管并發(fā)癥單獨(dú)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示有腎病病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變的T2DM患者CA199水平高于無腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變者(P<0.05)。這提示對(duì)于血清CA199水平升高的T2DM患者有必要對(duì)其微血管并發(fā)癥進(jìn)行進(jìn)一步篩查，CA199升高可能提示了“高糖毒性”對(duì)糖尿病微血管的影響。

綜上所述，T2DM患者血清CA199水平與HbA1c、FBG呈正相關(guān)，與餐后2 h血糖無明顯相關(guān)性，HbA1c是影響T2DM患者CA199水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)CAl99水平在糖尿病微血管病變與無糖尿病微血管病變的T2DM患者中有差異。這提示T2DM患者的CA199水平如高于健康人群平均水平，則需要評(píng)價(jià)其血糖狀態(tài)及微血管并發(fā)癥的存在情況。

[1] Buysschaert M,Sadikot S.Diabetes and cancer:a 2013 synopsis[J].Diabetes Metab Syndr,2013,7(4):247-250.

[2] Nakamura N,Aoji O,Yoshikawa T,et al.Elevated serum CA19-9 levels in poorly controlled diabetic patients[J].Jpn J Med,1986,25(3):278-280.

[3] Department of Noncommunicable Disease Surveillance,World Health Organization,Geneva.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications[Z/OL].1999.[2015-09-30].http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/66040/1/WHO_NCD_NCS_99.2.pdf?ua=1[4] 李 霞,周智廣,元海英,等.用空腹C肽代替胰島素改良Homa公式評(píng)價(jià)胰島素抵抗和胰島 β細(xì)胞功能[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2004,29(4):419-423.

[5] Wideroff L,Gridley G,Mellemkjaer L,et aI.Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark[J].J Natl Cancer Inst,1997,89(18):1 360-1 365.

[6] Gul K,Nas S,Ozdemir D,et al.CA19-9 level in patients with type 2 diabetes mellitus and its relation to the metabolic control and microvascular complications[J].Am J Med Sci,2011,341(1):28-32.

[7] Benhamou PY,Vuillez JP,Halimi S,et al.Influence of metabolic disturbances of diabetes mellitus on serum CA19-9 tumor marker[J].Diabete Metab,1991,17(1):39-43.

[8] Williams JA,Goldfine ID.The insulin-pancreatic acinar axis[J].Diabete,1985,34(10):980-986.

[9] Lee TS,Saltsman KA,Ohashi H,et al.Activation of protein kinase C by elevation of glucose concentration:proposal for a mechanism in the development of diabetic vascular complications[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1989,86(13):5 141-5 145.

[10]Flyvbjerg A,Thorlacius-Ussing O,Naeraa R,et al.Kidney tissue somatomedin C and initial renal growth in diabetic and uninephrectomized rats[J].Diabetologia,1988,31(5):310-314.

Relationship of carbohydrate antigen 199 level with glucose control and microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus

MENGXin,JINZhi-yi,JIANan,LIUTing-ting

(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China)

Objective To analyze the relationship of carbohydrate antigen 199(CA199) level with glucose control and microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods The levels of CA199,glycosylated hemoglobin(HbA1c),fasting blood glucose(FBG),2-hour postprandial blood glucose(2hPBG) and fasting C-peptide were measured in 173 patients with T2DM.The insulin resistance index and pancreatic B cell function index were calculated.And the microvascular complications of diabetes mellitus were evaluated by fundus examination,urine microalbumin,urine creatinine and electromyogram.The correlation of CA199 level with HbA1c,FBG,2hPBG,insulin resistance index or pancreatic B cell function index was analyzed among patients with T2DM.Multiple logistic regression analysis was used to analyze the factors influencing the CA199 level of the patients with T2DM.The CA199 levels were compared between the patients with and without microvascular complications.Results The CA199 level positively correlated with HbA1c and FBG levels(P<0.05),but did not correlate with the level of 2hPBG,insulin resistance index or pancreatic beta cell function index(P>0.05).The CA199 level of the patients with microvascular complications was significantly higher than that of the patients without complications(P<0.05).And the CA199 levels of the patients with diabetic nephrophathy,diabetic retinopathy and diabetic peripheral neuropathy were higher than the levels of the patients without diabetic nephrophathy,diabetic retinopathy and diabetic peripheral neuropathy respectively(P<0.05).HbA1c was an independent risk factor for the increasing CA199 level of the patients with T2DM.Conclusion The evaluation on the status of blood glucose and microvascular complications should be conducted in the patients with T2DM when their CA199 levels are higher than the average CA199 level of healthy individuals. 【Key words】 Type 2 diabetes mellitus,Carbohydrate antigen199,Blood glucose,Microvascular complication

孟馨(1972～)，女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病大血管并發(fā)癥。

R 587.1

A

0253-4304(2016)02-0217-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.20

2015-11-24

2016-01-29)