王洪良 楊鴻宇 肖國有 李黨生 楊 志 李 寧 黎樂群

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1 核醫(yī)學科，2 肝膽外科，南寧市 530021，E-mail：henry66838@163.com)

論著·臨床研究

氯化鍶聯(lián)合局部放療治療骨轉移瘤的Meta分析▲

王洪良1楊鴻宇1肖國有1李黨生1楊 志1李 寧1黎樂群2

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1 核醫(yī)學科，2 肝膽外科，南寧市 530021，E-mail：henry66838@163.com)

目的 評價氯化鍶(89SrCl2)聯(lián)合局部放療治療骨轉移瘤的療效及不良反應。方法 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane資料庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關于89SrCl2聯(lián)合局部放療的對照研究，對納入的研究提取資料并進行質量評價，采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。結果 共納入7個研究548例患者。89SrCl2聯(lián)合局部放療的骨痛緩解有效率高于單用89SrCl2治療或局部放療(P<0.05)。89SrCl2聯(lián)合局部放療的骨顯像有效率與單用89SrCl2治療或局部放療治療比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。89SrCl2聯(lián)合局部放療常見不良反應為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞、血小板降低，對癥治療后可恢復。結論89SrCl2聯(lián)合局部放療治療可提高惡性腫瘤骨轉移患者的骨痛緩解有效率，其出現(xiàn)的不良反應與單用89SrCl2或局部放療相似。

骨轉移瘤；核素治療；氯化鍶；放療；療效；不良反應；薈萃分析

惡性腫瘤骨轉移常導致持續(xù)性劇烈骨痛，嚴重影響患者的生存質量。手術、放化療、核素治療及藥物治療是轉移性骨腫瘤疼痛的主要治療方法，其中放療是最常用的姑息療法。80%～90%骨轉移灶經過放射治療后疼痛可緩解[2]。然而，放療只能對局限的骨轉移灶起到很好的鎮(zhèn)痛作用，但對于廣泛多發(fā)的骨轉移灶，其作用十分有限。核素治療可更持久廣泛地緩解疼痛進而提高患者生活質量[1]。20世紀70年代氯化鍶(89SrCl2)開始被應用于治療惡性腫瘤骨轉移并取得了非常滿意的效果。89SrCl2發(fā)射的是純β射線，能量為1.46MeV，靜脈注射89SrCl2后，其很快匯聚到成骨細胞組織，骨骼轉移灶對89Sr的攝取劑量是正常骨骼的2～25倍，所以89Sr極大部分輻射劑量釋放在病灶內部。強大的電離作用可以破壞瘤體，導致骨皮質張力減低，進而減輕溶骨作用，并能夠減少致痛因子的釋放，從而緩解骨痛。骨轉移瘤的局部放療可以抑制腫瘤生長，緩解疼痛和減輕壓迫癥狀，改善患者生活質量。由于89SrCl2內照射有效范圍小，對骨質破壞范圍較大的病灶效果差，而局部放療對較大的轉移病灶效果較好，因此89SrCl2與局部放療治療多發(fā)性骨轉移瘤有協(xié)同作用。目前，國內已有大量有關89SrCl2聯(lián)合局部放療治療骨轉移瘤的研究，該療法的有效性及安全性均被論證，但這些研究的樣本量均較小且結論并不一致[3-9]。本研究采用Meta分析方法，評價89SrCl2聯(lián)合局部放療治療骨轉移瘤的療效及安全性，以期為臨床醫(yī)師提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 研究類型：89SrCl2聯(lián)合局部放療治療骨轉移瘤的對照試驗，研究語種不限。對于重復發(fā)表的文章，納入資料最完整或最新的研究。

1.1.2 研究對象：惡性腫瘤伴骨轉移患者，所有患者的原發(fā)病灶均經細胞學或者病理檢查證實，全身骨骼轉移病灶經發(fā)射單光子計算機斷層掃描(emission computed tomography，ECT)骨骼顯像、CT或者磁共振證實。

1.1.3 干預措施：實驗組接受89SrCl2聯(lián)合局部放療，對照組為單用89SrCl2或者局部放療。

1.1.4 結局指標：(1)骨痛緩解有效率。按《核醫(yī)學診斷與治療規(guī)范》[10]評價治療后骨骼疼痛的緩解情況。顯效：所有部位骨痛消失；有效：50%以上部位骨痛消失或明顯減輕骨痛，必要時服少量止痛藥；無效：骨痛無任何改善或者不減輕。骨痛緩解有效=顯效+有效。(2)骨顯像有效率。按《核醫(yī)學診斷與治療規(guī)范》[10]評價治療后骨骼轉移灶骨顯像情況，顯效：ECT骨顯像顯示所有病灶消失；有效：ECT骨顯像顯示轉移病灶部分縮小或消失；無效：ECT骨顯像顯示有新病灶產生或者轉移病灶無變化。骨顯像有效=顯效+有效。(3)不良反應。

1.1.5 排除標準：重復發(fā)表的研究；原始數(shù)據(jù)不完整的研究；未能獲取全文的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane資料庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫。無語種限制，檢索日期均為建庫開始至2015年8月31日，中文和英文檢索都采用自由詞和主題詞相結合的方式，中、英文檢索式相似。中文檢索詞為骨轉移瘤、核素治療、氯化鍶、鍶89、放療、89SrCl2；英文檢索詞為bone metastases、radionuclide therapy、strontium 89、radiotherapy、89SrCl2。

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的方法學質量評價 由兩位研究者按照納入與排除標準進行獨立地篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險。檢索結果使用文獻管理軟件Endnote X7進行合并，并剔除重復發(fā)表的文獻。通過閱讀題目及摘要排除不相關的文獻，最后通過閱讀全文篩選出符合納入標準的文獻。資料使用統(tǒng)一的資料提取表進行提取，內容應包括以下幾點：研究者、發(fā)表年份、病例數(shù)、干預措施、結局指標、不良反應等。數(shù)據(jù)的收集和分析由兩位研究者獨立完成并相互核對，若產生分歧，則由第3位研究者裁決。采用Cochrane Handbook 5.1.0[11]提供的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價，評價內容包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結果和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)使用Cochrane RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。對各研究間進行異質性檢驗，當P≥0.1、I2≤50%時提示各研究之間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1，I2>50%時提示各研究之間存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及基本特征 初篩檢出188篇文獻，經閱讀摘要及全文，排除重復、個案報道、綜述等文獻181篇，最終納入7篇文獻[3-9]。在納入的7篇文獻[3-9]中共548例患者。各個研究均描述了原發(fā)病灶的來源與分類。每個研究中89SrCl2的使用劑量與方法大致相同，但局部放療的時間間隔及放射量略有不同，不同研究的89SrCl2與局部放療的先后順序也不盡相同。除文獻[6]未描述不良反應外，其余6篇文獻[3-5，7-9]均描述了不良反應，主要表現(xiàn)為骨髓抑制。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

注：T為實驗組，C為對照組。

2.2 納入文獻的方法學質量評價 除文獻[7]注明為隨機對照試驗及具體隨機方法外，其他6篇文獻[3-6，8-9]均未提及是否為隨機對照試驗。7篇文獻[3-9]均未注明分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對結局評價者施盲、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源等情況。納入的7篇文獻[3-9]方法學質量評均較低。見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 療效及安全性分析

2.3.1 骨痛緩解有效率：7篇文獻[3-9]均報告了骨痛緩解有效率。實驗組與局部放療對照組組內所有研究間均無明顯異質性(P=0.310，I2=16%)，采用固定效應模型行Meta分析。合并結果顯示，實驗組的骨痛緩解有效率高于局部放療對照組(RR=1.28，95%CI[1.15，1.43]，P<0.001)。見圖1。實驗組與單用89SrCl2對照組組內所有研究間亦無明顯異質性(P=0.420，I2=0%)，采用固定效應模型行Meta分析。合并結果顯示，實驗組的骨痛緩解有效率高于單用89SrCl2對照組(RR=1.21，95%CI[1.09，1.33]，P<0.001)。見圖2。

圖1 實驗組與局部放療對照組骨痛緩解有效率比較的Meta分析

圖2 實驗組與單用89SrCl2對照組骨痛緩解有效率比較的Meta分析

圖3 兩組骨顯像有效率比較的Meta分析

2.3.3 不良反應：6篇文獻[3-5，7-9]報告了患者在治療后出現(xiàn)骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞、血小板降低，其中楊鳳姣等[4]、李學源等[5]和張紅[7]的研究結果顯示實驗組與對照組在骨髓抑制方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。骨髓抑制在對癥治療后均可恢復正常。馬劍波等[3]報告部分患者在治療中出現(xiàn)骨痛加重的現(xiàn)象，給予止痛等對癥治療可以緩解。

2.4 發(fā)表偏倚 因骨痛緩解有效率在大部分研究中都有報告，我們最終采用此指標來對納入文獻進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖對稱性較好，提示研究結果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。見圖4。

圖4 骨痛緩解有效率的漏斗圖

3 討 論

盛強等[6]報告89SrCl2聯(lián)合局部放療對患者生存質量及體力狀況的改善明顯優(yōu)于僅用局部放療或89SrCl2。Meta分析結果顯示，89SrCl2聯(lián)合局部放療的骨痛緩解有效率明顯高于單用局部放療或89SrCl2(P<0.05)，提示89SrCl2聯(lián)合局部放療的療效較好。但在骨顯像有效率方面，89SrCl2聯(lián)合局部放療與單用89SrCl2或局部放療比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能與樣本量較少有關，仍需后續(xù)的大樣本研究以明確治療效果。

患者在經89SrCl2聯(lián)合局部放療后出現(xiàn)骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞、血小板降低，兩組在骨髓抑制方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；且在治療后對癥處理均可恢復正常。提示89SrCl2聯(lián)合局部放療對患者骨髓抑制影響不大。

本研究納入的文獻均報告了原發(fā)病灶的類型，其中位列前3的分別為肺癌(189例)、乳腺癌(155例)、前列腺癌(93例)。大部分研究對骨轉移瘤的部位及數(shù)量也均有提及，其中最常見轉移部位為脊柱(171處)，其次為肋骨(65處)。但各研究均未分別對不同原發(fā)病灶的腫瘤及骨轉移瘤不同部位的療效對比。因此，89SrCl2聯(lián)合局部放療對于具體腫瘤類型及不同部位的骨轉移瘤的療效還有待進一步研究。

本研究存在一些不足：由于部分納入的研究缺少具體的原發(fā)腫瘤分組情況，因此不能排除治療組和對照組在病例特征上的不均衡性。另外，還存在其他因素的影響，如大部分納入的研究未提及隨機分配方案及是否使用隱蔽分組，因此也可能存在分配偏倚和實施偏倚；不同研究在局部放療方法上的不一致及隨訪時間的不同，可導致納入病例特征不完全一致。所以本文得出的結論還需要大樣本、多中心及長期隨訪的隨機對照試驗來進一步證實。

綜上所述，89SrCl2聯(lián)合局部放療治療可提高惡性腫瘤骨轉移的骨痛緩解有效率，不良反應與單用89SrCl2或局部放療相似。

[1] Robinson RG,Preston DF,Spicer JA,et al.Radionuclide therapy of intractable bone pain:emphasis on strontium-89[J].Semin Nucl Med,1992,22(1):28-32.

[2] 湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學[M].上海:上海醫(yī)科大學出版社,2000:552.

[3] 馬劍波,季 斌.外照射加89Sr內照射治療多發(fā)性骨轉移瘤療效分析[J].中國腫瘤臨床與康復,2002,9(3):103-104.

[4] 楊鳳姣,席許平,胡炳強,等.局部外照射配合89Sr治療骨轉移癌的臨床分析[J].腫瘤研究與臨床,2004,6(1):29-31.

[5] 李學源,蔣華勇,劉 娟.局部放療聯(lián)合89Sr治療骨轉移癌的療效觀察[J].中華放射醫(yī)學與防護雜志,2006,26(6):601-602,570.

[6] 盛 強,張 好,丁忠旗,等.89Sr聯(lián)合局部外照射對多發(fā)性骨轉移癌的止痛療效[J].中華核醫(yī)學雜志,2006,26(2):88.

[7] 張 紅.外照射聯(lián)合89Sr內照射治療轉移性骨腫瘤的臨床價值[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2007,15(11):1 666-1 667.

[8] 汪建強,曹春曉,陳 鈺,等.89Sr及聯(lián)合局部放療治療多發(fā)骨轉移癌的療效觀察[J].腫瘤預防與治療,2009,22(4):408-410.

[9] 段 云,武鴻文,徐蓉生,等.89Sr聯(lián)合外照射治療骨轉移癌大病灶的療效觀察[J].第三軍醫(yī)大學學報,2011,33(21):2 306-2 308.

[10]中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.核醫(yī)學診斷與治療規(guī)范[M].北京:科學出版社,1997:292-294.

[11]Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[M/OL].Version 5.1.0.(2011-03-20)[2015-08-01].http://handbook.cochrane.org.

89SrCl2combined with local radiotherapy for the treatement of bone metastases:a meta-analysis

WANGHong-liang1,YANGHong-yu1,XIAOGuo-you1,LIDang-sheng1,YANGZhi1,LINing1,LILe-qun2

(1DepartmentofNuclearMedicine,2DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedCancerHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Objective To evaluate the efficacy and adverse reactions of89SrCl2combined with local radiotherapy for the treatment of bone metastases.Methods The databases of computer retrieve included PubMed,Embase,Cochrane Library,VIP,CBM,WanFang Data and CNK.The publicly published controlled trials about89SrCl2combined with local radiotherapy for the treatment of bone metastases were collected.The data was extracted from the included studies.And then the quality assessment of the included studies was performed.A statistical analysis was conducted using RevMan 5.3 software.Results Seven studies including 548 patients were enrolled.The remission rate of osteodynia of89SrCl2combined with local radiotherapy was higher than that of89SrCl2or local radiotherapy alone(P<0.05).There was no significant difference in the effective rate of bone scintigraphy between89SrCl2combined with radiotherapy and89SrCl2or local radiotherapy alone(P>0.05).Bone marrow suppression was the most common adverse reactions of89SrCl2combined with local radiotherapy,including leucopenia and thrombocytopenia,but obtained recovery after symptomatic treatment.Conclusion89SrCl2combined with local radiotherapy can increase the remission rate of osteodynia in patients with malignant bone metastases,and has similar adverse reactions as89SrCl2or local radiotherapy alone. 【Key words】 Bone metastases,Radionuclide therapy,89SrCl2,Radiotherapy,Efficacy,Adverse reaction,Meta analysis

國家自然科學基金(81160262)

王洪良(1986～)，男，在讀博士研究生，研究方向：腫瘤核素治療。

黎樂群(1957～)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肝癌的診斷與治療，E-mail：lilequn2012@163.com。

R 817.5

A

0253-4304(2016)02-0167-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.06

2015-10-09

2016-01-06)