李　堃　　林安安　　朱方石,2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京　20023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究室，江蘇南京　20028

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益氣健脾化積方對胃癌化療增效的理論機制探討

李堃1林安安1朱方石1,2
1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究室，江蘇南京210028

[摘要]本文就益氣健脾化積方對胃癌化療的增效作用從方劑組方結(jié)構(gòu)理論及意義、化療的證機變化與“方證相應(yīng)”的證治立法基礎(chǔ)以及方劑所含藥物抗癌藥理作用等三個方面進行了理論分析，認(rèn)為該方對胃癌化療發(fā)揮的增效作用是建立在中醫(yī)的理、法、方、藥的理論基礎(chǔ)之上，且與辨證用藥的傳統(tǒng)中藥功效理論及所含藥物的抗癌藥理作用相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]益氣健脾化積方；胃癌；化療增效；理論機制

化療是治療胃癌的有效手段之一，但化療藥物引起的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制、機體免疫系統(tǒng)的破壞等細(xì)胞毒作用嚴(yán)重影響了化療的療程和效果。因此，人們期望從中醫(yī)角度尋找能減輕化療毒副作用、并能協(xié)同提高化療效果的藥物。益氣健脾化積方為國家?guī)煶忻t(yī)指導(dǎo)老師、南京中醫(yī)藥大學(xué)博士生導(dǎo)師劉沈林教授治療胃癌的經(jīng)驗效方，多年來應(yīng)用于臨床療效肯定，與化療藥物配合使用具有增效減毒作用，本文僅就益氣健脾化積方對胃癌化療增效的理論機制試作探討。

1　益氣健脾化積方組方結(jié)構(gòu)及意義詮解

益氣健脾化積方由香砂六君子湯、當(dāng)歸補血湯、三棱丸化裁而成，方由炙黃芪、黨參、炒白術(shù)、當(dāng)歸、炒白芍、三棱、陳皮、法半夏、莪術(shù)、石見穿、蛇舌草、炙甘草等組成。方中以黃芪為君，取其補氣養(yǎng)血、扶正抗癌之功。李東垣曰：“黃芪既補三焦，實衛(wèi)氣……脾胃一虛……必用黃芪溫分肉、益皮毛、實腠理，不令汗出，以益元氣而補三焦?！保ā侗静菥V目》）以黨參、白術(shù)為臣，輔以益氣健脾，助運生化。清末張山雷《本草正義》載“黨參力能補脾養(yǎng)胃，潤肺生津，健運中氣，本與人參不甚相遠(yuǎn)。其尤可貴者，則健脾運而不燥，滋胃陰而不濕，潤肺而不犯寒涼，養(yǎng)血而不偏滋膩，鼓舞清陽”；白術(shù)可“和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強脾胃，進飲食”（金代張元素《醫(yī)學(xué)啟源》），并能“統(tǒng)血而收陰；兼參、芪而補肺……兼歸、芍而補肝”（明代倪朱謨《本草匯言》），可見黨參、白術(shù)為臣之用意。當(dāng)歸、炒白芍佐助養(yǎng)血滋陰；當(dāng)歸性味甘、辛而溫，明代張介賓撰《本草正》有云：“當(dāng)歸，其味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血，補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也。大約佐之以補則補，故能養(yǎng)營養(yǎng)血，補氣生精，安五臟，強形體，益神志，凡有形虛損之病，無所不宜?！鼻宕鷱堉韭敗侗静莩缭吩?，“芍藥，氣味苦平……芍藥稟木氣而治肝，稟火氣而治心，故除血痹；除血痹則堅積亦破矣。血痹為病，則身發(fā)寒熱；堅積為病，則或疝或瘕；芍藥能調(diào)血中之氣，故皆治之”，故選用歸芍既有“四物湯”補血之意，又能調(diào)氣行血，消積抗癌。方中取三棱、陳皮、法半夏、莪術(shù)等仿三棱丸之理氣消積化痞之意，既可佐助健脾化濕，又可佐制補氣而礙胃。石見穿活血化瘀散結(jié)、白花蛇舌草清熱解毒，二者又為抗癌之中藥，二者輔佐既辨病又辨證。取炙甘草為使藥，能氣血雙補，陰陽并調(diào)。

劉沈林教授認(rèn)為，脾胃虛弱是胃癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后的內(nèi)在根本，邪氣阻滯則是其外在因素，而健脾益氣扶正、祛邪消積是治療胃癌的基本法則[1]，該方立法用藥正是基于這一傳統(tǒng)中醫(yī)病機理論而構(gòu)建，并選用辨病藥物，綜合該方作用，以補益為主，兼以化積消瘀，補中有瀉，虛實同治，辨病辨證相合，故能增效。

2　胃癌化療的證機變化與益氣健脾化積方“方證相應(yīng)”分析

普遍認(rèn)為，胃癌多為正虛邪踞，由脾氣虧虛而瘀滯內(nèi)積所致[2-3]，主要與虛、毒、瘀等病理因素相關(guān)[4-6]?；熕幬锒酁槊庖咭种苿┖图?xì)胞毒藥物，有人認(rèn)為，化療藥可損氣耗血傷正[7]，用之易致虛更甚，如出現(xiàn)口干、神萎、乏力、惡心、納差、脫發(fā)、嘔吐等類似中醫(yī)“虛勞”之癥。有人對胃癌化療前后證型研究調(diào)查后顯示，化療后的證型以氣血兩虛型和脾胃虛寒型為主，但癌毒積聚又為標(biāo)實之象，且痰濕凝結(jié)多見[8]。因此，從傳統(tǒng)中醫(yī)病機理論分析來看，胃癌屬本虛標(biāo)實，脾虛為本，邪毒痰瘀為標(biāo)，復(fù)因化學(xué)治療，其藥物雖可攻標(biāo)實之邪，但化療亦可傷其正元，氣血陰陽俱損，虛則更虛，故化療之際，中醫(yī)治療應(yīng)以扶正抗癌為基本大法，扶正以健脾益氣為先，抗癌則以辨病抑“毒”、化積消瘀為要；但因考慮化療更傷正氣，致氣機逆亂，胃失和降，故治宜在益氣健脾基礎(chǔ)上，注重滋陰養(yǎng)血、和胃降逆安中，以減輕化療引起的毒副作用及其胃腸道不適癥狀，從而能改善化療引起的骨髓抑制等毒副作用。臨床研究表明，胃癌化療聯(lián)合應(yīng)用健脾益氣、化瘀消積的類似方劑能明顯延長胃癌患者晚期的生存期并改善其生存質(zhì)量[9]，這一療效結(jié)果正是“方證相應(yīng)”的機制所在。

眾所周知，證機結(jié)合、方證相應(yīng)是中醫(yī)治療獲得療效的重要基礎(chǔ)，而本方是在胃癌常規(guī)中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上，結(jié)合化療后的證機變化而辨證，且與辨病結(jié)合而立法遣方用藥，正是該方在化療中能夠發(fā)揮增效作用的重要理論基礎(chǔ)之一。

3　組方藥物的現(xiàn)代藥理作用擷要

一般認(rèn)為，中醫(yī)復(fù)方發(fā)揮療效作用與辨證準(zhǔn)確、方證相應(yīng)和組方藥物的傳統(tǒng)中藥功效理論相關(guān)，亦與其組方藥物的化學(xué)成分和有效組分和現(xiàn)代藥理作用相關(guān)[10]。對該方組方藥物具有的抗腫瘤作用和改善放化療毒副作用的研究已見不少報道。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能通過促進機體自身蛋白質(zhì)合成及能量代謝恢復(fù)其抗病能力，并能誘導(dǎo)體內(nèi)抗癌因子白介素的產(chǎn)生以增強LAK細(xì)胞（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）的抗腫瘤活性，從而抑制腫瘤生長[11]；當(dāng)歸補血湯可抑制腫瘤生長，在緩解臨床化療副作用的基礎(chǔ)上，具有較好的協(xié)同增效作用[12]。研究提示，半夏中提取物總生物堿（TATP）對人胃癌細(xì)胞株SGC-7901增殖具有抑制作用[13]；石見穿中主要成多糖類、三萜類、甾醇類、多酚類等物質(zhì)，體內(nèi)外實驗均表明其具有明顯的抗腫瘤作用[12]；白花蛇舌草提取物能激活T淋巴細(xì)胞，增強人體非特異性免疫的作用，并影響線粒體內(nèi)糖代謝所涉及的部分酶的活性，直接干擾腫瘤細(xì)胞的能量代謝[15]；黨參根皮中5種呋喃香豆素類成分具有明顯的抗腫瘤活性[16]。芍藥內(nèi)TGP對S180移植腫瘤具有抑制作用及對環(huán)磷酰胺（CTX）具有增效作用，并呈一定的量效關(guān)系[17]。此外，亦有研究報道，陳皮中所含川陳皮素與低劑量的化療藥物（如順鉑DDP）合用時具有明顯的協(xié)同效應(yīng)[18]；莪術(shù)油聯(lián)合相同劑量的順鉑可以增加順鉑的敏感性，還可增強抗瘤細(xì)胞的免疫原性，以促進機體對腫瘤的免疫排斥作用[19]；而采用三棱、莪術(shù)中藥修飾腫瘤細(xì)胞疫苗可以明顯增強抗腫瘤效應(yīng)[20]，且顯示該二味藥對腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用[21]；甘草中所含查耳酮具有抗腫瘤促進作用，能顯著抑制人胃癌細(xì)胞的增殖[22]。上述可見，從現(xiàn)代中藥藥理研究證實，健脾益氣化積方中所含藥物，不同程度上顯示具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)腫瘤免疫及協(xié)同部分化療藥物的增效作用。

最近，筆者采用益氣健脾化積方對100例接受化療的胃癌患者在6家醫(yī)院進行了隨機雙盲雙模擬的臨床療效評價，在接受化療2個療程后的初步結(jié)果顯示，聯(lián)合益氣健脾化積方，在改善胃癌癥狀積分、生存質(zhì)量Karnofsky評分、生活質(zhì)量評價（QOL）及中醫(yī)癥狀體征分級積分等方面，均較單純化療組顯示出優(yōu)勢，按WHO急性和亞急性毒副作用標(biāo)準(zhǔn)測評，其毒副作用為低。因此，筆者認(rèn)為，益氣健脾化積方對胃癌化療發(fā)揮的增效作用，是建立在中醫(yī)的理、法、方、藥的理論基礎(chǔ)之上，其辨證立法體現(xiàn)了證機結(jié)合和方證相應(yīng)的理論和方法；且辨證辨病結(jié)合，其辨證用藥的傳統(tǒng)中藥功效理論與所含藥物的抗癌藥理作用機制是其方劑發(fā)揮療效作用的關(guān)鍵。

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Discussion on the theoreticalmechanism of the chemotherapeutic synergy of Rep lenishing Qi to Invigorate the Sp leen and Relieve Stasis Decoction for gastric cancer

LIKun1LIN An'an1ZHU Fangshi1,2
1.The First Clinical Medicine College,Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210023, China;2.Clinical Laboratory of Integrated Chinese and Western Medicine,Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210028,China

[Abstract]This article discusses and analyzes about the theoretical mechanism of the chemotherapeutic synergy of Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction to the patientswith gastric cancer,which is from the theory and significance of prescription structure,the legislative basis for treatment card machine change chemotherapy and"corresponding of prescription and syndrome",as well as the pharmacological effects of drugs in the prescription,it is thought that the chemotherapeutic synergy on gastric cancer is based on the TCM theory,methods,prescriptions and medicine,and related to the traditional Chinesemedicine efficacy theory for syndrome differentiation and anticancer pharmacological effects of the drug.

[Key words]Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction;Gastric cancer;Chemotherapeutic synergy;Theoreticalmechanism

收稿日期：（2015-10-02本文編輯：張瑜杰）

[通訊作者]朱方石（1959.11-），男，博士，博士研究生導(dǎo)師；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合胃腸病的防治研究。

[基金項目]國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項（JDZX2012089）。

[中圖分類號]R735.7

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-7210（2016）01（a）-0095-03