朱余兵　陶宜富.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)：藥學(xué)部，江蘇南京0006；.南京市藥品集中采購?fù)泄苤行?，江蘇南京0006

非磺酰脲類促胰島素分泌劑那格列奈的研究進(jìn)展

朱余兵1陶宜富2
1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)：藥學(xué)部，江蘇南京210006；2.南京市藥品集中采購?fù)泄苤行?，江蘇南京210006

那格列奈為口服非磺酰脲類促胰島素分泌劑，具有起效快、作用短的特點(diǎn)，可模擬生理性早時(shí)相胰島素分泌，有效控制餐后高血糖，避免高胰島素血癥引起的低血糖傾向，同時(shí)胃腸道不良反應(yīng)輕，對體重幾無影響。本文就近幾年國內(nèi)外對那格列奈作用機(jī)制、藥動及藥效學(xué)、臨床療效、影響個體藥動藥效學(xué)差異的遺傳因素（藥物基因組學(xué)）、改善其水溶性差、作用時(shí)效短等不足的新劑型研發(fā)等方面進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床更加合理、安全地使用那格列奈提供借鑒。

那格列奈；藥動學(xué)；藥效學(xué)；藥物基因組學(xué)；新劑型

［Avsteact］Nateglinide，a nonsulphonylurea insulin secretagogue，has the characteristics of rapid onset and short efficacy，which can simulate physiologic early phase insulin secretion，control postprandial hyperglycemia effectively，avoid tendency of hypoglycaemia caused by hyperinsulinemia，and the gastrointestinal side effects are light，the body weight is almost stable.In this article，current researches of Nateglinide onmechanisms，pharmacokinetics，pharmacodynamics，clinical effects，genetic factor affecting the differences of individual pharmacokinetics and pharmacodynamics（pharmacogenomics）and new dosage forms for improving poor water solubility，short valid time are well discussed，in order to provide reference for clinical application of Nateglinidemore reasonably and safely.

［Key woeds］Nateglinide；Pharmacokinetics；Pharmacodynamics；Pharmacogenomics；New dosage forms

據(jù)2014年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，世界糖尿病患者數(shù)量已達(dá)3.87億例，較去年增加了500萬例，其中我國患者最多，約為9625萬例，糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題，其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上，由胰島B細(xì)胞分泌胰島素不足或靶細(xì)胞對胰島素不敏感（胰島素抵抗）所致。中國2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主，而胰島素早時(shí)相分泌缺陷是導(dǎo)致餐后血糖升高的重要原因［1］。那格列奈（Nateglinide）為非磺酰脲類促胰島素分泌劑，具有保護(hù)胰島B細(xì)胞功能、促進(jìn)早時(shí)相胰島素分泌、降低餐后血糖的作用，它克服了傳統(tǒng)2型糖尿病藥物會導(dǎo)致低血糖、乳酸中毒、胃腸道不良反應(yīng)等缺點(diǎn)，為治療2型糖尿病提供更好的選擇。本文綜述了那格列奈的作用機(jī)制、藥動和藥效學(xué)特征、臨床療效、藥物基因組學(xué)和新劑型研究等方面的進(jìn)展，以期為臨床更加合理、安全地使用那格列奈提供借鑒。

1　那格列奈的作用機(jī)制

那格列奈為苯丙氨酸衍生物，可直接作用于胰島B細(xì)胞，競爭性結(jié)合細(xì)胞膜上的磺酰脲受體，使ATP敏感性K+通道關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞除極而激活電壓依賴性的L型Ca2+通道，促使Ca2+內(nèi)流，從而刺激胰島素快速分泌［2］。那格列奈為葡萄糖依賴性促胰島素分泌劑，可模擬生理性早時(shí)相胰島素分泌，餐前服用那格列奈，可快速促進(jìn)胰島素分泌，有效控制餐后高血糖，而空腹?fàn)顟B(tài)下服用，胰島素和葡萄糖水平僅發(fā)生輕微變化［3］。那格列奈促胰島素分泌作用具有“快開”和“快閉”的特點(diǎn)?！翱扉_”作用即那格列奈可有效增強(qiáng)早時(shí)相胰島素分泌，而“快閉”作用不會導(dǎo)致基礎(chǔ)或第2相胰島素分泌升高，能夠預(yù)防高胰島素血癥引起的低血糖傾向。因此那格列奈具有起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)。

2　那格列奈的藥動學(xué)特征

那格列奈口服后可被小腸幾乎完全且快速吸收（≥90%），平均生物利用度約72%，存在一定首過效應(yīng)。血藥濃度隨給藥劑量（30～180 mg）呈比例性增加，峰濃度通常出現(xiàn)在服藥后的1 h內(nèi)。雖然餐后服用那格列奈對其吸收程度無影響，但會降低其吸收速度，表現(xiàn)為峰濃度降低和達(dá)峰時(shí)間延長［4］，因此推薦餐前服用那格列奈以獲得最大吸收速度。

那格列奈在體內(nèi)主要以結(jié)合態(tài)形式存在，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%，高蛋白結(jié)合率限制了其在血漿外組織的分布，因此那格列奈穩(wěn)態(tài)分布容積較低。體外研究表明，那格列奈與許多藥物，如呋塞米、卡托普利、華法林、二甲雙胍等均無相互作用，合用這些藥物時(shí)，無需調(diào)整給藥劑量。但CYP3A4酶抑制劑，如酮康唑和紅霉素可減弱那格列奈代謝，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，非甾體類抗炎藥、單胺氧化酶抑制劑也可能加重低血糖事件，CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可減弱那格列奈藥效［5］，因此與這些藥物合用時(shí)，應(yīng)注意調(diào)整劑量。

那格列奈在肝臟中主要經(jīng)CYP2C9酶代謝，代謝物主要來自異丙基側(cè)鏈的羥化，產(chǎn)物幾乎無降糖活性，口服6 h內(nèi)那格列奈及其代謝產(chǎn)物就被徹底消除［6］，8%～16%以原形在尿中排泄，大部分（約85%）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，另有10%以糞便形式排泄。由于清除半衰期較短（約1.5 h），服用那格列奈后其原形及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)均無明顯蓄積。

3　那格列奈的藥效學(xué)特征

那格列奈作用的組織特異性強(qiáng)，對胰島B細(xì)胞K+通道的敏感性顯著高于對血管和心臟K+通道的敏感性，因此其干擾心臟功能的可能性較?。?］。一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間長達(dá)6.5年的研究證實(shí)，那格列奈不會增加糖耐量受損患者的不良心血管事件，長期使用那格列奈具有良好的心臟安全性［8］。

那格列奈不但可以顯著降低2型糖尿病患者的餐后血糖和糖化血紅蛋白，還能提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。Hazama［9］利用正糖高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)考察那格列奈能否提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性，結(jié)果表明2型糖尿病患者的M值（鉗夾使用最后半小時(shí)葡萄糖輸入速率的平均值）顯著低于正常受試者，但接受那格列奈治療1周后M值顯著上升，提示那格列奈可改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗。

2型糖尿病患者即使空腹三酰甘油水平正常，但餐后高血糖依然會增加冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生。Mori等［10］報(bào)道，相比格列本脲，服用那格列奈可更明顯地降低餐后血脂水平，這種效應(yīng)與其抑制內(nèi)源性脂解、脂肪氧化和脂肪生成有關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究將160例未曾用過降糖藥的中國2型糖尿病患者分為兩組，分別使用那格列奈和阿卡波糖，結(jié)果表明兩者均可有效降低血糖，但相比阿卡波糖，那格列奈能顯著減少游離脂肪酸的水平［11］。另外，那格列奈還可避免高血糖對內(nèi)皮細(xì)胞的損害，改善餐后內(nèi)皮功能障礙。Wang等［12］發(fā)現(xiàn)初診斷2型糖尿病的患者使用那格列奈治療4周后，一氧化氮、過氧化物歧化酶、血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴的舒張功能等指標(biāo)顯著改善。Kataoka等［13］發(fā)現(xiàn)對早期糖尿病患者使用那格列奈1年，在有效控制血糖的同時(shí)可減少動脈粥樣斑塊的形成，提示那格列奈可預(yù)防2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生。

4　那格列奈的臨床療效

我國2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能減弱較胰島素敏感性下降更為明顯，新診斷的患者胰島素分泌功能隨空腹血糖升高而明顯惡化，中國患者宜選用可改善胰島分泌功能的藥物。那格列奈能恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌，不增加胰島B細(xì)胞負(fù)荷，低血糖發(fā)生頻率及程度均較磺酰脲類藥物輕［14］，更適合中國2型糖尿病患者。

Bellomo等［15］比較了每日三餐前服用120 mg那格列奈與早餐前服用5 mg格列本脲的降糖效果，結(jié)果表明那格列奈升胰島素和降血糖比格列本脲更迅速，餐后血糖控制更好。Zhou等［16］發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍且血糖控制不佳的2型糖尿病患者每日三餐前服用120mg那格列奈，12周后糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖均顯著下降。蔡曉凌等［17］對那格列奈在亞洲2型糖尿病患者中療效的薈萃分析顯示，在降低糖化血紅蛋白方面，那格列奈優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑，與磺酰脲類相當(dāng)。衛(wèi)晉菲等［18］比較了瑞格列奈及那格列奈臨床療效及安全性，結(jié)果表明瑞格列奈降低患者空腹血糖及糖化血紅蛋白優(yōu)于那格列奈，但那格列奈發(fā)生低血糖及胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于瑞格列奈。吳曼等［19］對那格列奈及米格列奈療效的薈萃分析表明，兩者降糖效果、不良反應(yīng)的發(fā)生率均無顯著差異，且都能顯著提高胰島素敏感性，改善胰島B細(xì)胞功能。對那格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)表明，兩種藥物聯(lián)合使用對血糖的控制要優(yōu)于單用二甲雙胍或那格列奈，但低血糖及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率更高［20-21］。

5　那格列奈的藥物基因組學(xué)

目前研究表明，藥物代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性可影響那格列奈的藥動及藥效學(xué)［22］。有機(jī)陰離子多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1（OATP1B1）是位于肝竇細(xì)胞膜上的一種攝入性轉(zhuǎn)運(yùn)體，血液中的那格列奈需由OATP1B1介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟［23］，再經(jīng)CYP2C9和CYP2D6代謝消除，編碼OATP1B1的基因SLCO1B1，其多態(tài)性可影響OATP1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，進(jìn)而改變其底物的肝攝取量及血藥濃度。Zhang等［24］在中國健康人群中發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1c.521TC或SLCO1B1c.521CC型個體服用那格列奈后的半衰期、峰濃度和藥時(shí)曲線下面積均顯著高于SLCO1B1c.521TT型個體，但在Kalliokoski等［25］的研究中，SLCO1B1的基因多態(tài)性對那格列奈的肝攝入量并無顯著影響。

除了轉(zhuǎn)運(yùn)體，代謝酶的基因多態(tài)性也可能導(dǎo)致那格列奈個體藥動學(xué)參數(shù)出現(xiàn)差異。Kirchheiner等［26］發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*3等位基因攜帶者服藥后那格列奈清除率顯著下降。一項(xiàng)群體藥動/藥效學(xué)模型研究表明，CYP2C9*3*3型個體服用那格列奈出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)要略高于CYP2C9*1攜帶者，尤其是服藥量超過120mg時(shí)，而CYP2C9*2等位基因和CYP2D6的多態(tài)性對那格列奈的清除率和其他藥動參數(shù)無顯著影響。Cheng等［27］在中國健康男性中發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*1/*3-c. 521TT、CYP2C9*1/*1-c.521TC/CC和CYP2C9*1/*3-c. 521TC型攜帶者口服那格列奈后的藥時(shí)曲線下面積更高，總清除率更低，聯(lián)合考察CYP2C9*3等位基因和SLCO1B1c.521TC多態(tài)性可準(zhǔn)確預(yù)測那格列奈的藥時(shí)曲線下面積和總清除率。

6　那格列奈的劑型研究

那格列奈普通片劑存在作用時(shí)效短、異味、水溶性差等缺點(diǎn)，因此研發(fā)新劑型有望改善普通片劑不足，提高生物利用度，延長藥效［28］。

那格列奈分散片可提高溶出度，縮短起效時(shí)間，更方便老人和兒童服用。程志等［29］對那格列奈分散片與進(jìn)口普通片的生物等效性研究結(jié)果表明，分散片的峰濃度略高于普通片，達(dá)峰時(shí)間顯著快于普通片，相對生物利用度高達(dá)94.7%。那格列奈由于水溶性差，釋放度顯著影響其在胃中的吸收，制備軟膠囊既可掩蓋異味，同時(shí)具有吸收快、穩(wěn)定性好、生物利用度高的特點(diǎn)。倪志偉等［30］通過制備那格列奈乳液軟膠囊改善了那格列奈的水溶性，他們以明膠甘油為囊材壓制軟膠囊，以pH 6.6磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，10min時(shí)溶出度可達(dá)90%以上，12個月后再次測定溶出效果仍不變。Makino等［31］以甲基丙烯酸共聚物為包衣材料，制得的緩釋片在pH 6.5時(shí)釋放70%，pH 6.8時(shí)釋放100%，多次給予犬那格列奈緩釋片，發(fā)現(xiàn)與給藥前相比，緩釋片可最大降低餐后血糖約78.7%，空腹血糖約73.9%。Kaleemuddin等［32］選用聚ε-聚己內(nèi)酯為載體材料，利用乳化蒸發(fā)法制備那格列奈緩釋高分子納米粒，可減少給藥頻率，降低不良反應(yīng)，提高生物利用度。Vaghani等［33］制得的羧甲基殼聚糖為一種pH敏感型水凝膠，以其為載體制得的那格列奈結(jié)構(gòu)無變化，產(chǎn)率達(dá)82%，載藥率為75%，該水凝膠制劑可呈線性溶脹，pH 1.2時(shí)幾乎無溶脹，pH 6.8時(shí)迅速溶脹，pH 7.4時(shí)緩慢溶脹。

7　小結(jié)

2型糖尿病患者的早時(shí)相胰島素分泌不足或較為緩慢被認(rèn)為是造成餐后高血糖的主要原因?？诜歉窳心慰赡M生理性早時(shí)相胰島素分泌，快速促進(jìn)胰島素釋放，有效控制餐后高血糖。在臨床應(yīng)用中，與其他降糖類藥物相比，那格列奈具有起效快、作用時(shí)間短、安全性高等特點(diǎn)。由于SLCO1B1基因的多態(tài)性可影響那格列奈的肝攝取量和血藥濃度，CYP2C9*3等位基因可影響那格列奈的藥動學(xué)參數(shù)，故聯(lián)合考察CYP2C9*3等位基因和SLCO1B1多態(tài)性可準(zhǔn)確預(yù)測那格列奈的藥時(shí)曲線下面積和總清除率，便于指導(dǎo)臨床個體化給藥。最后，那格列奈的新劑型研究可提高藥物溶出度、穩(wěn)定性和生物利用度，延長那格列奈的降糖作用，為治療2型糖尿病帶來更廣闊的前景。

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Reseaech peogeess of Nateglinide acting as a nonsulphonylueea insulin seceetagogue

ZHU Yubing1TAO Yifu2

1.Department of Pharmacy，Nanjing First Hospital，Nanjing Medical University，Jiangsu Province，Nanjing 210006，China；2.the Centralized Procurement of Drugs Managed Center of Nanjing City，Jiangsu Province，Nanjing 210006，China

R969.1；R977.1+5

A

1674-4721（2016）08（c）-0062-04

2016-04-09本文編輯：張瑜杰）

江蘇省藥學(xué)會百特生物藥學(xué)立項(xiàng)課題（百特009）。

朱余兵（1974-），男，碩士，副主任藥師；研究方向：臨床藥理與醫(yī)：藥學(xué)。

陶宜富（1963-），男，碩士，主任藥師；研究方向：臨床藥學(xué)與藥事管理。