包春燕，趙忠夫，汪 晴,2，張春慶，何 俊

（1.大連理工大學(xué)制藥科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，遼寧 大連 116024；2.大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116024；3.大連理工大學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116024）

適用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠及其釋藥性研究

包春燕1，趙忠夫2,3，汪 晴1,2，張春慶2,3，何 俊1

（1.大連理工大學(xué)制藥科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，遼寧 大連 116024；2.大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116024；3.大連理工大學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116024）

通過原位環(huán)氧化反應(yīng)與開環(huán)接枝反應(yīng)相結(jié)合，將親水性壬基酚聚氧乙烯醚（NPEO）支鏈引入聚苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯（SIS）三嵌段共聚物，制備功能型SIS-g-NPEO熱塑彈性體，并以SIS-g-NPEO為骨架，配以增粘樹脂、礦物油、氫化松香樹脂、抗氧劑等組分，制備了面向經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠，以梔子苷為親水性模型藥物，研究SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠中各組分對(duì)梔子苷的釋放影響。結(jié)果顯示，C5樹脂和增塑劑PEG有利于梔子苷釋放；礦物油不利于親水性成分梔子苷的釋放。

SIS-g-NPEO 共聚物；熱熔壓敏膠；體外藥物釋放；經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery systems，TDDS）是一種新型給藥系統(tǒng)，藥物以可控的速率通過皮膚的角質(zhì)層、表皮層、真皮層，最后進(jìn)入血液循環(huán)以達(dá)到治療和預(yù)防的目的[1]。TDDS具有能避免肝臟首過效應(yīng)和胃腸刺激、維持恒定的血藥濃度、使用及停藥方便等優(yōu)點(diǎn)，其有多種劑型，例如：洗劑、搽劑、膏劑、糊劑、浴劑等[2]。隨著合成高分子材料的發(fā)展，越來(lái)越多的高分子材料在醫(yī)藥領(lǐng)域得到應(yīng)用，尤其是壓敏膠。由此產(chǎn)生新的劑型，膜劑、凝膠劑、巴布劑等。貼片是常見的TDDS劑型，主要由背襯層、壓敏膠層及防粘層組成。壓敏膠不但起粘附皮膚的作用，而且作為藥物儲(chǔ)庫(kù)和釋放通道，是TDDS中的重要組成部分[3]。以聚苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物（SIS）為基質(zhì)的熱熔壓敏膠在熱熔狀態(tài)下混合、加藥及涂布，冷卻后呈固態(tài)，不需有機(jī)溶劑，生產(chǎn)過程環(huán)保，生產(chǎn)效率高，載藥量大、內(nèi)聚強(qiáng)度高，便于貯存運(yùn)輸，逐漸成為市場(chǎng)上最重要壓敏膠之一，適宜作為貼片基質(zhì)[4～6]。

SIS屬于疏水材料，使得SIS熱熔壓敏膠具有較強(qiáng)的疏水性，不適用于親水性藥物，同時(shí)由于其強(qiáng)疏水性，導(dǎo)致了其吸濕透氣性能差，易引起皮膚刺激性，大大限制了它在TDDS中的應(yīng)用。為此，需對(duì)SIS熱熔壓敏膠進(jìn)行改性。

陳續(xù)明等[7]將極性物質(zhì)二聚酸型聚酯酰胺添加到SIS基熱熔壓敏膠中共混，并通過聚乙烯-聚丙烯酸乙酯-聚順丁烯二酸酐對(duì)2者進(jìn)行增容，制備得到的新型熱熔壓敏膠提高了對(duì)親水性藥物的釋放性能。華麗麗等[8]采用物理復(fù)合的方法將親水性丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物（RLPO）引入到SIS熱熔壓敏膠體系中，由于RLPO與親脂性組分之間存在極為脆弱的界面作用，通過添加增容劑聚乙烯醇（PEG），提高2者的相容性，制備的新型兩親性熱熔壓敏膠體系為親水性藥物提供了親水通道，滿足了親水性藥物梔子苷的釋放要求。童蕭等[9]將親水性尤特奇EPO（甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯）以熔融共混的方式引入SIS熱熔壓敏膠，改善SIS熱熔壓敏膠的親水性，以促進(jìn)親水性藥物的分散及釋放。由于受物理共混工藝條件以及復(fù)合體系界面的影響，SIS熱熔壓敏膠性質(zhì)不穩(wěn)定性。胡勇男等[10]利用接枝反應(yīng)在溶劑中制備丙烯腈接枝SIS共聚物，以其為骨架材料制備熱熔壓敏膠，研究了丙烯腈、引發(fā)劑及反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)熱熔壓敏膠性能的影響。竇鵬等[11]將環(huán)氧基團(tuán)引入SIS分子，所制備體系能使親水性鹽酸麻黃堿12 h內(nèi)可持續(xù)釋放20%。趙旭等[12]在體系中引入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物及聚乙二醇400，親水性梔子苷的24 h的釋放度達(dá)到96.44%。

本文通過SIS環(huán)氧化和開環(huán)反應(yīng)相結(jié)合，將壬基酚聚氧乙烯醚（NPEO）接枝到SIS共聚物鏈段上，制備具有適宜極性和熱穩(wěn)定性的兩親性SIS-g-NPEO熱塑彈性體，與C5樹脂、礦物油、氫化松香樹脂、聚氧乙烯400（PEG400）等組分混合，得到面向經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠，以梔子苷為親水性模型藥物，研究了梔子苷在SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠體系中的釋放行為。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原料及處理

實(shí)驗(yàn)所需用試劑藥品的來(lái)源及規(guī)格見表1。

甲苯除水：將10 g無(wú)水硫酸鎂加入到甲苯中，靜置，待固體顆粒全部沉底后取上層清液使用；四氫呋喃除水：將10 g無(wú)水硫酸鎂加入到四氫呋喃中，靜置，待固體顆粒全部沉底后取上層清液使用；NPEO除水：在110℃真空干燥箱中進(jìn)行干燥，直至恒量。

以梔子苷作為親水性模型藥物。梔子苷（Geniposide）為環(huán)烯醚萜苷類化合物，異名京尼平苷，用于治療心腦血管、肝膽等疾病及糖尿病，易溶于水，logP＜0，分子質(zhì)量為388.37，熔點(diǎn)163～164 ℃，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

1.2 SIS-g-NPEO共聚物的合成與表征

在250 mL三口燒瓶中配制15%的SIS甲苯溶液，將15 g SIS加入到85 g甲苯中，室溫下攪拌20 min，制成均勻溶液。利用恒溫水浴將SIS溶液加熱到40 ℃，加入一定量的甲酸（HCOOH與雙鍵的物質(zhì)的量比為0.4：1），攪拌0.5 h，滴加一定量的雙氧水，歷時(shí)約20～30 min，反應(yīng)在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)結(jié)束。用去離子水洗滌至中性，旋蒸除去大部分甲苯，采用無(wú)水乙醇凝聚，得到白色膠狀物質(zhì)，在40 ℃的高真空條件下干燥至恒量，即可得到環(huán)氧化產(chǎn)物ESIS。

圖1 梔子苷的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structure of geniposide

在500 mL三口燒瓶中加入250 mL甲苯和一定量的NPEO[n（NPEO）：n（O）=10：1]，KOH快速研磨成粉末迅速加入[n（KOH）：n（O）=8：1]，在350 r/min、120 ℃下，氮?dú)獗Ｗo(hù)蒸餾約3 h。反應(yīng)過程中，利用分水器將水不斷地分離出來(lái)，直至反應(yīng)不再產(chǎn)生水；反應(yīng)結(jié)束，立即將反應(yīng)物與15%的ESIS甲苯溶液加到高壓反應(yīng)釜中，迅速將反應(yīng)釜密封。通入氮?dú)庵脫Q其中的氧氣，常壓下140 ℃下反應(yīng)72 h，停止反應(yīng)后將反應(yīng)釜冷卻到常溫。將反應(yīng)物從反應(yīng)釜倒入燒杯中，用乙醇沉膠，將膠體過濾，用少量四氫呋喃將其溶解，再用去離子水沉膠，此過程重復(fù)3次。將膠體放入40 ℃的高真空條件下干燥，隨后通過索氏提取的方法，除去膠中的NPEO，用乙醇作為提取溶劑，在97 ℃提取24 h，接枝聚合物SIS-g-NPEO在40 ℃的高真空條件下干燥，烘干后呈黃色膠狀固體。

表1 原料來(lái)源及規(guī)格Tab.1 Source and specification of reagents

通過傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）和氫核磁共振波譜（1H-NMR）表征支化聚合物SIS-g-NPEO的分子結(jié)構(gòu)。通過溶液涂膜法制備測(cè)試紅外光譜的樣品：先在室溫下制備樣品的氯仿溶液，然后用氯仿淸洗KBr片表面，洗滌3次，直至表面無(wú)雜質(zhì)殘留，用吹風(fēng)機(jī)吹干其表面；隨后，將溶于氯仿的樣品滴在KBr片表面，吹風(fēng)機(jī)吹干樣品,制成厚度為1～3 μm厚的均勻薄膜，采用美國(guó)Nicolet-20DXB型紅外光譜儀進(jìn)行測(cè)試。1H-NMR表征：室溫將l0 mg樣品溶于0.5 mL CDCl3溶劑，靜置得濃度為20 mg/mL的均勻待測(cè)樣品溶液，使用Bruker AvanceⅡ400型核磁共振波譜儀進(jìn)行分析，以四乙基硅烷為內(nèi)標(biāo)，對(duì)比分析記錄化學(xué)位移值。

1.3 熱熔壓敏膠樣品的制備和表征

將GSH-01型反應(yīng)釜（中國(guó)威海市行雨化工實(shí)驗(yàn)器械有限公司）預(yù)熱到180 ℃，分別加入SIS或SIS-g-NPEO共聚物、礦物油與抗氧劑1010，以300 r/min速度攪拌10 min；降溫到150 ℃，加入C5樹脂或氫化松香樹脂，以300 r/min速度攪拌20 min，得到熱熔壓敏膠。

采用TX2003-1型熱熔涂布機(jī)（大連理工大學(xué)同旭藥物輸送技術(shù)研究所），將上述熱熔壓敏膠趁熱涂布在厚度為100 μm的耐高溫聚酯薄膜（PET膜）上，熱臺(tái)涂布溫度為130℃，熱熔壓敏膠涂布厚度為（100±5）μm，待冷卻后壓覆背襯，得到空白貼片。

稱取一定量熱熔壓敏膠，130 ℃熔融，加入2%模型藥物梔子苷，以300 r/min速度攪拌20 min，出料按上述方法涂布，得到含藥壓敏膠貼片。

按GB/T4851—1998，采用CZY-6持粘測(cè)試儀測(cè)試貼片的持粘性：將樣品裁成25 mm×70 mm的條狀，貼附在2塊潔凈不銹鋼片間，將壓敏膠帶粘附在緊靠著的2塊不銹鋼板上，用2 kg滾輪來(lái)回滾壓3遍，靜置20 min后測(cè)試，負(fù)載質(zhì)量1 kg，同時(shí)記錄時(shí)間，讀取貼片從實(shí)驗(yàn)板上脫落的時(shí)間，每組平行測(cè)試3組，取平均值，測(cè)試溫度（23±2）℃，相對(duì)濕度（65±5）%。

按GB/2792—1998，采用BLD-S電子萬(wàn)能剝離機(jī)測(cè)試貼片的剝離性能：將樣品裁成25 mm×100 mm的條狀，貼在潔凈的不銹鋼片上，用2 kg的滾輪來(lái)回滾壓3遍，將其靜置20 min后進(jìn)行測(cè)試，按恒定速度300 mm/min進(jìn)行剝離，每組平行測(cè)試3組，取平均值，測(cè)試溫度（23±2）℃，相對(duì)濕度（65±5）%。

1.4 體外藥物釋放測(cè)試

親水性藥物梔子苷能夠在水中穩(wěn)定存在24 h以上，因此去離子水可作為藥物釋放的接收介質(zhì)。測(cè)試前需對(duì)去離子水超聲10 min，然后靜置24 h，除去其中的氣泡。測(cè)試儀器為KX-5P型體外橫式透皮擴(kuò)散儀。首先去除含藥貼片保護(hù)膜，將含藥面面向接收池，接收池?cái)U(kuò)散面積為0.627 cm2，測(cè)試溫度為37℃，溫度恒定后，向接收池中加入5 mL去離子水，開啟磁子攪拌，轉(zhuǎn)速為500 r/min，并開始計(jì)時(shí)，分別在1、3、6、9、12 h取樣，抽取0.1 mL，并及時(shí)向接收池中補(bǔ)充等量的去離子水，每個(gè)樣品需平行做3組，取其平均值。

利用LC-1100型高效液相色譜儀（安捷倫）測(cè)試梔子苷水溶液中藥物濃度，確定含藥貼片中梔子苷釋放能力。測(cè)試條件：流動(dòng)相為乙腈-水溶液（體積比為12：88），流動(dòng)相流速為1 mL/min，色譜柱柱溫為30 ℃，進(jìn)樣量為20 μL，檢測(cè)波長(zhǎng)為240 nm，所用色譜柱為Kromasil C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）。得到色譜峰面積（a）與藥物濃度（c）之間的標(biāo)準(zhǔn)曲線為A=30.232c-1.657（R2=0.9995）。

通過液相色譜儀測(cè)得藥物濃度Mt， 計(jì)算藥物累積釋放率Q，公式見式（1）、（2）：

其中，Mt：?jiǎn)挝幻娣e累積釋放量；M∞：?jiǎn)挝幻娣e含藥貼貼片載藥量；Cn：第n次測(cè)試溶液中藥物的濃度；V：接收液體積；A：擴(kuò)散池口面積。

2 結(jié)果及分析

2.1 SIS-g-NPEO共聚物的合成

圖2（a）為SIS環(huán)氧化前后的紅外譜圖，1 664 cm-1和1 644 cm-1處的吸收峰分別是聚異戊二烯相（PI）的1,4結(jié)構(gòu)及3,4結(jié)構(gòu)的C=C雙鍵特征峰，837 cm-1處的吸收峰為PI相的順1,4結(jié)構(gòu)中和C=C雙鍵相連甲基的C-H鍵的特征峰。環(huán)氧化ESIS譜圖中在1 250 cm-1與880 cm-1處出現(xiàn)非對(duì)稱性與對(duì)稱性伸縮振動(dòng)環(huán)氧化特征峰，表明發(fā)生了環(huán)氧化反應(yīng)。在環(huán)氧化反應(yīng)后，在1 664 cm-1和837 cm-1處吸收峰的強(qiáng)度明顯減弱，而在1 644 cm-1處吸收峰的強(qiáng)度無(wú)明顯變化，表明SIS的環(huán)氧化反應(yīng)主要發(fā)生在PI相的1,4結(jié)構(gòu)。在ESIS的紅外譜圖中，3 500 cm-1處有1個(gè)弱峰，是羥基特征峰（-OH）,而1 725 cm-1處無(wú)開環(huán)特征峰出現(xiàn)，表明ESIS沒有開環(huán)等副反應(yīng)發(fā)生。

SIS環(huán)氧化反應(yīng)前后的1H-NMR譜圖進(jìn)一步證實(shí)上述反應(yīng)過程，如圖2（b）所示。δ =6.5～7.3處的峰為SIS中聚苯乙烯相（PS）苯環(huán)上氫原子化學(xué)位移，δ=5.12與δ =4.75、4.67處的峰分別是PI相中1,4與3,4結(jié)構(gòu)單元中氫原子化學(xué)位移。ESIS的1H-NMR譜圖中出現(xiàn)了δ=2.69 與δ=1.38 環(huán)氧基團(tuán)特征峰，分別是PI相的1,4-結(jié)構(gòu)單元的環(huán)氧基團(tuán)上氫原子與環(huán)氧基團(tuán)相連的亞甲基上氧原子化學(xué)位移。在環(huán)氧化反應(yīng)后，δ=5.12的特征峰明顯減弱，δ=4.75～4.67特征峰基本上沒有變化，表明SIS環(huán)氧化反應(yīng)主要發(fā)生在PI相的1,4結(jié)構(gòu)單元，和前面的紅外圖譜結(jié)果一致。SIS環(huán)氧化反應(yīng)程度按公式（3）計(jì)算。

圖2 （a）SIS與ESIS的紅外譜圖；（b）SIS與ESIS的1H-NMR譜圖Fig.2 （a）FT-IR spectra of SIS and ESIS copolymers；（b）1H-NMR spectra of SIS and ESIS copolymers

其中，E表示環(huán)氧度，A（i）表示δ=i峰的積分面積。

以氫氧化鉀為催化劑，依據(jù)圖3所示機(jī)理，采用ESIS為主鏈，將ESIS與NPEO按一定比例進(jìn)行接枝改性，合成SIS-g-NPEO共聚物。

圖3 SIS-g-NPEO共聚物合成機(jī)理Fig.3 Synthesis mechanism of SIS-g-NPEO copolymer

圖4（a）為E S I S與S I S-g-NPEO的紅外譜圖，如前文所述，ESIS的譜圖中，在1 250～1 280 cm-1處的吸收峰為環(huán)氧化的C-O-C對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰，而在SIS-g-NPEO的譜圖中，在1 300 cm-1處出現(xiàn)了明顯C-O-C伸縮振動(dòng)峰，表明NPEO支鏈接枝到ESIS主鏈，與此同時(shí)，主鏈上環(huán)氧基團(tuán)發(fā)生開環(huán)，使其在1 250～1 280 cm-1處的吸收峰顯著減弱。由于聚苯乙烯嵌段（PS）未參與反應(yīng)，其在699 cm-1處苯環(huán)的面外變形振動(dòng)吸收峰強(qiáng)度不變。上述結(jié)構(gòu)上的變化在其核磁譜圖中獲得進(jìn)一步證實(shí)，如圖4（b）所示。在SIS-g-NPEO的核磁譜圖中，在δ=2.69處的環(huán)氧基團(tuán)特征峰基本上完全消失，取而代之的是在δ=3.69處出現(xiàn)NPEO上的亞甲基峰。

圖4 （a）ESIS與SIS-g-NPEO的紅外譜圖；（b）ESIS與SIS-g-NPEO的1H-NMR譜圖Fig.4 （a）FT-IR spectra of ESIS and SIS-g-NPEO copolymers；（b）1H-NMR spectra of ESIS and SIS-g-NPEO copolymers

采用上述過程，以環(huán)氧度為17%的ESIS為主鏈，將ESIS與NPEO以1：3.5質(zhì)量比進(jìn)行接枝改性，合成SIS17-g-NPEO共聚物，用于面向經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠及相關(guān)性能研究。

2.2 SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠配方優(yōu)化

前期研究已通過單因素初步確定出組成配比[13]，為明確各組分對(duì)熱熔壓敏膠粘附性能的影響，選取SIS17-g-NPEO、礦物油、氫化松香樹脂和抗氧劑1010等4種主要組分，以持粘時(shí)間和剝離強(qiáng)度為考查指標(biāo)，設(shè)計(jì)4因素3水平正交試驗(yàn)對(duì)熱熔壓敏膠配方進(jìn)行優(yōu)化，各因素及水平見表2。

表2 正交實(shí)驗(yàn)因素及水平Tab.2 Factor and level of orthogonal test

正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3，由結(jié)果可知，持粘時(shí)間最長(zhǎng)的是A2B3C2D2，但其剝離強(qiáng)度明顯減小。實(shí)驗(yàn)條件為A1B1C3D2，持粘時(shí)間長(zhǎng)，剝離強(qiáng)度較大。另外，可初步判斷持粘時(shí)間與增粘樹脂量呈正相關(guān)，剝離強(qiáng)度與礦物油量呈負(fù)相關(guān)。實(shí)際應(yīng)用中持粘時(shí)間20 h左右，剝離強(qiáng)度0.04 kN/m比較合適，可認(rèn)為5號(hào)為較優(yōu)配方，由于在現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)條件下，因素D幾乎對(duì)粘附性沒有影響，因此后續(xù)實(shí)驗(yàn)將D因素剔除。為了明確每個(gè)因素對(duì)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)影響，進(jìn)一步進(jìn)行極差分析，結(jié)果見表4。

表3 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.3 Results of orthogonal test（n=3，mean±SD）

表4 極差分析結(jié)果Tab.4 Results of range analysis

由結(jié)果可知，T11，T21，T33的持粘時(shí)間為各自列中最大，因此A1B1C3為持粘時(shí)間最長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)條件，同理可知A3B2C1為持粘時(shí)間最短的實(shí)驗(yàn)條件，剝離強(qiáng)度最大和最小的實(shí)驗(yàn)條件為別是A1B1C2和A3B2C1。由極差（Rj）大小可知：影響持粘時(shí)間的首要因素是C，即氫化松香樹脂的用量，其次為B，礦物油的用量，而因素A、D對(duì)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的影響較??；影響剝離強(qiáng)度的首要因素是SIS17-g-NPEO的用量，其次是氫化松香樹脂的用量。極差分析只是指明測(cè)定值的最大離散范圍，盡管它能夠找到各因素的主次順序，但是不能給出一個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)以判斷所考查的因素對(duì)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)影響是否顯著，也不能估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差的大小。因此，需要通過方差做進(jìn)一步分析。

單因素方差分析顯示：給定顯著性水平α=0.2 5，查F分布表臨界值F0.25（2，6）=1.76，則各組數(shù)據(jù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量F大于1.76時(shí)，認(rèn)為對(duì)該指標(biāo)有顯著性影響，反之則沒有，各因素的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量結(jié)果見表5。由結(jié)果可知，各組分在選定的范圍內(nèi)，影響持粘時(shí)間的首要因素是氫化松香樹脂的用量，SIS17-g-NPEO、礦物油和抗氧劑1010的用量對(duì)持粘時(shí)間幾乎沒有影響；影響剝離強(qiáng)度的首要因素是SIS17-g-NPEO，但SIS17-g-NPEO、礦物油、氫化松香樹脂和抗氧劑對(duì)剝離強(qiáng)度均無(wú)顯著性影響。綜合所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果，SIS17-g-NPEO 1.5 g、氫化松香樹脂2.3 g所制備的熱熔壓敏膠有最合適的持粘時(shí)間和剝離強(qiáng)度，分別在20 h和0.04 kN/m左右，考慮到礦物油的增塑（軟化）作用和抗氧劑的抗氧化作用，優(yōu)選處方為A2B2C3D1。

表5 方差分析結(jié)果Tab.5 Results of variance analysis

2.3 SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠中各組分對(duì)梔子苷釋藥性能的影響

稱取2%的模型藥物梔子苷于四氫呋喃中，超聲10 min，制得藥物溶液，按固含量40%計(jì)算，按表6的配方組成，依次稱取SIS17-g-NPEO、C5樹脂、氫化松香樹脂、礦物油或聚乙二醇400（PEG400）等加入到四氫呋喃中，加入磁子，密封，室溫下以300 r/min攪拌30 min使各組分充分溶脹并溶解，放入40 ℃水浴中，靜置20 min除氣泡，用涂膜器將其涂布在PET膜上，室溫下放置10 min，70 ℃烘烤20 min除去四氫呋喃溶劑，壓覆背襯，得到厚度為（100±5）μm的載藥熱熔壓敏膠貼片。對(duì)表6的熱熔壓敏膠貼片進(jìn)行梔子苷的體外釋放實(shí)驗(yàn)，考查了各組分對(duì)藥物釋放行為的影響，結(jié)果如圖5～7所示。

圖5為增粘樹脂不同時(shí)梔子苷在熱熔壓敏膠中的藥物釋放曲線，在1和2號(hào)樣品中，采用了氫化松香樹脂，其對(duì)應(yīng)的曲線表明：氫化松香樹脂的加入在提高熱熔壓敏膠粘附性能的同時(shí)，對(duì)梔子苷的釋放具有一定的抑制作用，隨著氫化松香樹脂含量的增多，熱熔壓敏膠的極性增大，但是，梔子苷的累積釋放率卻減小，原因在于：氫化松香樹脂的羥基官能團(tuán)與SIS17-g-NPEO的環(huán)氧基團(tuán)形成氫鍵作用[14]，對(duì)NPEO獨(dú)立的區(qū)域產(chǎn)生影響，導(dǎo)致接收介質(zhì)難以通過這一“親水通道”進(jìn)入膠層內(nèi)部，梔子苷釋放減小。在3～5號(hào)樣中，采用C5增粘樹脂，研究增粘樹脂的變化對(duì)藥物釋放性的影響。由于C5增粘樹脂與PI相相容，與NPEO相不相容，對(duì)親水性釋放通道不會(huì)產(chǎn)生直接的影響，因此，梔子苷具有較高的累積釋放率，而且隨著C5增粘樹脂增加，梔子苷的累積釋放率增大。

圖6是梔子苷累積釋放率隨礦物油含量的變化曲線。結(jié)果顯示，在SIS17-g-NPEO與增粘樹脂比例不變的情況下，隨著礦物油含量的增加，梔子苷的累積釋放率減小。原因在于：盡管加入礦物油的目的是增加體系熔融狀態(tài)下的流動(dòng)性，降低熔融溫度，但是，礦物油是一種脂溶性小分子，流動(dòng)性好，在加工時(shí)易于在體系的表面富集使得體系的表面能最低，從而導(dǎo)致體系的親水性釋放通道易于被包裹，不利于極性藥物的釋放。因此，需要向熱熔壓敏膠中加入親水性增塑劑PEG，SIS17-g-NPEO的親水鏈段主要溶解在PEG相，接收介質(zhì)通過PEG-NPEO相迅速進(jìn)入膠層內(nèi)部，使得這部分溶解的藥物緩慢釋放出來(lái)[15]，結(jié)果如圖7所示。

表6 熱熔壓敏膠配方（質(zhì)量比）Tab.6 Formulation of hot-melt pressure-sensitive adhesives

圖5 增粘樹脂不同時(shí)梔子苷的累積釋放率Fig.5 Accumulative releasing curves of geniposide in hot-melt pressure-sensitive adhesives with various content of tackifier（n=3，下同）

圖6 礦物油含量不同時(shí)梔子苷的累積釋放率Fig.6 Accumulative releasing curves of geniposide in hot-melt pressure-sensitive adhesives with various content of mineral oil

圖7 PEG含量不同時(shí)梔子苷的累積釋放率Fig.7 Accumulative releasing curves of geniposide in hot-melt pressure-sensitive adhesives with various content of PEG

3 結(jié)論

通過原位環(huán)氧化反應(yīng)與開環(huán)接枝反應(yīng)相結(jié)合，成功制備功能型支化SIS-g-NPEO熱塑彈性體，并以SIS-g-NPEO為骨架，配以增粘樹脂、礦物油、氫化松香樹脂、抗氧劑等組分，制備面向經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠。以粘附性能為指標(biāo)，通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)SIS-g-NPEO熱熔壓敏膠進(jìn)行處方優(yōu)化，結(jié)果顯示，影響持粘時(shí)間的首要因素是氫化

松香樹脂的用量，SIS17-g-NPEO，礦物油和抗氧劑1010的用量對(duì)持粘時(shí)間幾乎沒有影響；影響剝離強(qiáng)度的首要因素是SIS17-g-NPEO，但SIS17-g-NPEO，礦物油，氫化松香樹脂和抗氧劑對(duì)剝離強(qiáng)度均無(wú)顯著性影響。熱熔壓敏膠的優(yōu)選處方為mSIS：m礦物油：mC5=3：2：5；溶劑法制備的含藥熱熔壓敏膠貼片更均勻，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。以梔子苷為親水性模型藥物，研究SIS17-g-NPEO熱熔壓敏膠中各組分對(duì)梔子苷的釋放影響：C5樹脂和增塑劑PEG有利于梔子苷釋放；礦物油不利于親水性成分梔子苷的釋放。

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Study on f SIS-g-NPEO melt pressure sensitive adhesives or transdermal delivery systemsand its drug-releasing

BAO Chun-yan1, ZHAO Zhong-fu2,3, WANG Qing1,2, ZHANG Chun-qing2,3, HE Jun1
(1.College of Pharmaceutical Science and Technology, Dalian University of Technology, Dalian, Liaoning 116024, China; 2.State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian, Liaoning 116024, China; 3.College of Chemical Engineering, Dalian University of Technology, Dalian, Liaoning 116024, China)

The hydrophilic polyoxyethylene ether (NPEO) was sucessfully grafted onto the polystyrene-isoprenestyrene three block copolymer (SIS) by in situ epoxidation and grafting via the ring-opening method. The obtained SIS-g-NPEO copolymers were used as the skeleton polymer and compounded with takifiers, mineral oil, hydrogenated rosin resin, polyethylene glycol (PEG) and antioxidant to develop hot-melt pressure-sensitive adhesives (HMPSAs) for transdermal drug delivery systems. Geniposide was used as a kind of hydrophilic model drug to investigate the effect of various components of HMPSAs on in vitro releasing behaivor of geniposide. The results show that both C5 resin and PEG benefit the releasing of geniposide while mineral oil does not.

SIS-g-NPEO copolymers; hot-melt pressure-sensitive adhesives; in vitro drug releasing behavior; transdermal drug delivery system

TQ436+.4

A

1001-5922（2016）09-0021-08

2016-07-04

包春燕（1990-），女，碩士。從事經(jīng)皮給藥貼劑。E-mail：1521661639@qq.com。

汪晴（1965-），男，博士，教授。E-mail：qwang@dlut.edu.cn；

張春慶（1970-），男，博士，副教授。E-mail：zhangchq@dlut.edu.cn。