李君樺，黃默荷

溫州市中心醫(yī)院感染科，浙江 溫州 325000

丹參注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察

李君樺，黃默荷

溫州市中心醫(yī)院感染科，浙江 溫州 325000

目的：觀察在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上加用丹參注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床效果。方法：選擇62例慢性乙型肝炎肝纖維化患者，隨機分為2組各31例，對照組予還原型谷胱甘肽片等常規(guī)保肝治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用丹參注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療，比較2組患者的臨床療效及肝纖維化指標的變化。結(jié)果：治療后觀察組總有效率為93.55%，明顯高于對照組的74.19%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）及轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組各指標水平均低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上加用丹參注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化，能緩解患者的臨床癥狀、體征，有效改善肝纖維化。

慢性乙型肝炎；肝纖維化；丹參注射液；復(fù)方甘草酸苷注射液

慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病，部分患者病情進展可發(fā)展成肝硬化甚至肝癌，對患者的身體健康及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響。肝纖維化是一個隱匿和漫長的過程，并且是各種慢性肝病進展成為肝硬化的一個必經(jīng)階段。目前研究認為，早期肝纖維化具有可逆性，防治肝硬化的關(guān)鍵是早期阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[1]。臨床上尚缺乏安全有效的抗肝纖維化藥物，既往關(guān)于復(fù)方甘草酸苷的基礎(chǔ)研究已證實其具有抗炎、穩(wěn)定肝細胞膜和調(diào)節(jié)免疫的作用[2]，而近年來也不斷有研究指出中藥丹參具有明顯的抗肝纖維化作用[3]。因此，本研究觀察在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用丹參注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液對慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準 符合《病毒性肝炎防治方案》[4]中慢性乙型肝炎診斷標準，并符合肝纖維化的診斷標準：①血清肝纖維化4項指標包括透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)，異常項≥2項；②B超檢查顯示肝表面不光滑，邊緣變鈍，但肝表面尚無顆粒狀改變，肝實質(zhì)回聲增強，但實質(zhì)尚無結(jié)節(jié)樣改變；③年齡＜70歲；④簽署知情同意書。

1.2 排除標準 ①其他病毒感染如甲型肝炎、丙型肝炎等引起的肝功能異常；②合并高膽紅素血癥、肝硬化及其他嚴重并發(fā)癥；③合并心、腎功能衰竭；④對研究所用藥物過敏者；⑤妊娠、哺乳期婦女。

1.3 一般資料 選擇2014年1月—2015年3月在本院感染科住院治療的62例慢性乙型肝炎肝纖維化患者，隨機分為觀察組與對照組，每組31例。觀察組男17例，女14例；年齡33～61歲，平均(58.2±7.1)歲；病程4～16年，平均(5.2±2.1)年；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(58.4±14.1)U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(62.9± 13.7)U/L。對照組男19例，女12例；年齡32～61歲，平均(57.4±6.8)歲；病程4～16年，平均(5.3± 2.5)年；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(56.2±13.7)U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(58.3±13.6)U/L。2組性別、年齡、病程、肝功能等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組 對具有抗病毒治療指征的患者進行抗病毒治療，并予常規(guī)保肝治療，口服還原型谷胱甘肽片(益肝靈片，上海朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，每次0.4 g，每天3次，治療60天。

2.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方甘草酸苷注射液(美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會社生產(chǎn))80 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注，每天1次，同時聯(lián)合丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn))20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL內(nèi)，靜脈滴注，每天1次。60天為1療程，治療1療程。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標 觀察患者癥狀體征的變化。肝纖維化指標：2組患者治療前后抽取空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法測定血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)水平，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以()表示，采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準 ①痊愈：原有癥狀體征消失，肝纖維化指標恢復(fù)正常，B超檢查結(jié)果恢復(fù)正常；②顯效：原有的癥狀體征基本消失，肝纖維化指標降低≥50%，B超檢查結(jié)果恢復(fù)正?；蚍€(wěn)定不變；③有效：癥狀體征獲得了明顯改善，B超檢查結(jié)果穩(wěn)定不變，肝纖維化指標降低≥25%；④無效：達不到上述標準。

4.2 2組臨床療效比較 治療后，觀察組痊愈0例，顯效11例，有效18例，無效2例，總有效率為93.55%；對照組痊愈0例，顯效6例，有效17例，無效8例，總有效率為74.19%。觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.292 3，P＜0.05)。

4.3 2組治療前后肝纖維化指標比較 見表1。治療前，2組血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN及TGF-β1比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)上述治療，2組HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN及TGF-β1均較治療前降低，觀察組各指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組治療前后肝纖維化指標比較()

表1 2組治療前后肝纖維化指標比較()

與治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組別觀察組( n = 3 1 )對照組( n = 3 1 )時間治療前治療后治療前治療后H A ( n g / m L ) 2 1 8 . 4 ± 5 8 . 1 1 3 4 . 5 ± 3 6 . 1①②2 0 9 . 2 ± 6 0 1 . 7 1 7 5 . 4 ± 4 2 . 8①P C -Ⅲ( n g / m L ) 1 0 9 . 8 ± 3 3 . 1 7 1 . 4 ± 2 6 . 5①②1 1 1 . 8 ± 3 2 . 7 8 9 . 4 ± 2 0 . 6①Ⅳ-C ( n g / m L ) 7 6 . 2 ± 2 4 . 2 4 4 . 6 ± 1 5 . 2①②7 5 . 8 ± 2 2 . 5 5 7 . 3 ± 1 3 . 1①L N ( n g / m L ) 7 8 . 6 ± 2 1 . 1 4 5 . 2 ± 1 2 . 3①②7 9 . 4 ± 1 9 . 6 5 9 . 2 ± 1 3 . 4①T G F -β1( p g / m L ) 5 6 8 . 4 ± 5 8 . 1 3 3 6 . 4 ± 5 9 . 6①②5 6 7 . 9 ± 5 6 . 8 5 2 5 . 8 ± 6 0 . 2①

5 討論

肝纖維化指肝臟在受到包括病毒、酒精、藥物及化學(xué)毒素、自身免疫等各種損傷的作用下，引起肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)成分(ECM)過度增生與異常沉積，造成肝臟功能異常、門靜脈高壓等，而結(jié)構(gòu)上則出現(xiàn)以肝竇毛細血管化、肝小葉內(nèi)和匯管區(qū)肝纖維化為主的表現(xiàn)[5]。其中，靜止期肝星狀細胞(HSC)被激活、增殖是引起ECM合成和分泌增加的重要因素。早期的肝纖維化病理過程是可逆的[6]，因而早期診斷與抗纖維化治療是慢性乙型肝炎治療過程中的重要問題。目前臨床尚缺乏理想的抗纖維化藥物，已報道的秋水仙堿、青霉胺等藥物因副作用過大而限制了其臨床應(yīng)用。目前治療原則主要包括抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、減少ECM的增生、促進ECM降解，以及改善微循環(huán)和代謝障礙等多個環(huán)節(jié)。近年來，復(fù)方甘草酸苷在肝纖維化治療中的作用逐漸被認識。復(fù)方甘草酸苷的主要活性成分包括β-甘草酸、半胱氨酸和甘氨酸。其中甘草酸可發(fā)揮類似糖皮質(zhì)激素樣作用，通過對磷脂酶A2和脂加氧酶活性的抑制，以及對補體的經(jīng)典激活途徑的抑制，起到減少前列腺素、炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，保護肝細胞膜的作用[7]。有動物實驗也證明，甘草酸能防治大鼠實驗性纖維化，體外實驗證明其具有抑制小鼠成纖維細胞Ⅰ、PC-ⅢmRNA表達的作用，從而減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成[8]。

中醫(yī)學(xué)中并無“肝纖維化”的概念，一般認為本病歸屬于黃疸、脅痛、癥積、鼓脹等范疇[9]，其病因多由外感疫毒、濕熱毒邪，或飲酒過度，釀生濕熱，羈留不去，或飲食不潔、正氣內(nèi)虛、情志不遂等因素導(dǎo)致肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血、津液搏結(jié)，以致氣滯血瘀，肝絡(luò)瘀阻。中藥具有多成分與多靶點的作用特點，近年來經(jīng)動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸有明確的抗肝纖維化作用[10]。其作用機制包括抗自由基過氧化損傷、促進損傷肝細胞的修復(fù)、抑制細胞因子釋放、抑制TGF-β1的激活、抑制HSC活化、改善肝臟微循環(huán)、減輕門靜脈系統(tǒng)阻力以及調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫功能等多方面的作用[13]。筆者采用丹參注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液對慢性乙型肝炎肝纖維化患者進行治療，并與常規(guī)保肝治療的對照組進行療效對照，發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05)，HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN及TGF-β1水平均低于對照組(P＜0.05)，提示在常規(guī)抗病毒、保肝治療基礎(chǔ)上加用丹參注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化，能緩解患者的臨床癥狀、體征，有效改善肝纖維化。

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（責(zé)任編輯：吳凌）

R512.6+3

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0256-7415（2016）02-0057-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.02.024

2015-10-09

李君樺（1978-），男，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)治療慢性乙型肝炎的臨床工作。