甘劍挺 李 平

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021；2 廣西玉林市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，玉林市 537000)

·綜 述·

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的研究進展▲

甘劍挺1李 平2

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021；2 廣西玉林市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，玉林市 537000)

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是急性冠脈綜合征患者抗血小板治療的經(jīng)典方案，但氯吡格雷存在起效慢、不可逆性結(jié)合P2Y12受體及抵抗現(xiàn)象等缺陷。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，其直接作用于血小板P2Y12受體，可在短時間內(nèi)達到高水平的IPA，并且與P2Y12受體的結(jié)合具有可逆性，停藥后迅速恢復血小板聚集活性，在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及臨床獲益?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，替格瑞洛在ACS患者臨床應(yīng)用中應(yīng)強調(diào)個體化治療原則，以期獲得更好的臨床療效。

替格瑞洛；雙聯(lián)抗血小板治療；急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所致的急性心肌缺血綜合征，包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)及不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)，其中AMI又分為ST段抬高心肌梗死(ST segment elevated myocardial infarction,STEMI)和非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevated myocardial infarction,NSTEMI)。歐美及中國現(xiàn)行ACS管理指南及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)指南均推薦阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)。過去十年，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治療的基石。然而，氯吡格雷對血小板活性抑制力低、起效慢、個體差異大，據(jù)報道15%～48%的患者存在氯吡格雷低反應(yīng)現(xiàn)象[1～4]。近年來，一些新型P2Y12受體拮抗劑如普拉格雷及替格瑞洛為DAPT帶來一些新的觀點。一項來自多中心的大型RCT表明普拉格雷可在一定程度上克服上述缺點，但其明顯增加嚴重出血風險[5，6]。Tang等[7]對比新型P2Y12受體拮抗劑與氯吡格雷的出血與缺血事件發(fā)生率的Meta分析也證實了這一觀點，而ACCOAST研究(一項非STEMI患者接受PCI手術(shù)時使用普拉格雷的臨床效果的研究)也因為出血風險被提前終止，這限制了其在臨床中的應(yīng)用。替格瑞洛作為一種可逆的、直接作用于血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)的新型P2Y12受體拮抗劑，擁有起效快、抗血小板聚集強度高且作用穩(wěn)定、停藥后迅速恢復血小板活性等優(yōu)點[8～12]，應(yīng)用于各類ACS患者可以進一步減少心血管死亡、再次血運重建、再次心肌梗死等發(fā)生率，并且不增加主要出血事件的風險[13～15]。本文針對替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征的研究進展進行綜述。

1 替格瑞洛的研發(fā)歷史

P2Y12蛋白主要分布于血小板表面，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。P2Y12受體的激活是血小板活性的起始步驟，通過級聯(lián)反應(yīng)將信號放大，引起強效而迅速的血小板聚集，同時還增加血小板顆粒的釋放和增強血小板促凝活性。因此，P2Y12受體是一個較理想的抗栓治療靶點。最早出現(xiàn)的P2Y12受體拮抗劑噻氯匹啶屬于噻吩吡啶類藥物(包括氯吡格雷、普拉格雷等)，這類藥物的特異性高、效果明顯，面世后迅速成為抗栓領(lǐng)域主流藥物之一。該類型藥物屬于前體藥物，進入體內(nèi)后須在肝酶CYP2C19的作用下成為具有活性的代謝產(chǎn)物，通過不可逆的結(jié)合P2Y12受體從而發(fā)揮作用。這導致該類藥物的作用強度相對不穩(wěn)定，且被抑制的血小板在其7～10 d的生命周期里完全失去活性，必須在停藥一段時間后，造血系統(tǒng)形成新的血小板才能恢復血小板功能，將對臨床中可能出現(xiàn)的中斷治療(如需要接受冠脈旁路移植術(shù)等)或中止治療(如出現(xiàn)嚴重出血等)帶來可預期的住院周期延長、嚴重出血事件增加等。因此，研發(fā)出可逆的、作用穩(wěn)定的P2Y12受體拮抗劑替代現(xiàn)有抗血小板聚集藥物成為研究熱點。替格瑞洛是第一種獲得FDA批準上市的直接、可逆的P2Y12受體拮抗劑，Ⅰ期臨床試驗中單次給藥試驗表明給予負荷量替格瑞洛后，血小板聚集抑制率(inhibition of platelet aggregation,IPA)可在2 h內(nèi)達到88.0%～95.0%，2～8 h內(nèi)可達到88.0%～100.0%[16～18]。見圖1。

圖1 替格瑞洛、氯吡格雷和安慰劑的IPA對比(ONSET IPA：首次給藥2 h后IPA值。OFFSET IPA：末次給藥后4～72 h IPA值。*P<0.0001；P<0.005)

2 替格瑞洛的臨床作用

替格瑞洛的經(jīng)典臨床研究包括：DISPERSE[19]、DISPERSE-2[14]、ONSET/OFFSET[18]、RESPOND[20]、PLATO[9]等。表1對上述5個研究做了匯總。基于現(xiàn)有的證據(jù)，替格瑞洛對比氯吡格雷表現(xiàn)出更強效的抗血小板聚集作用，在獲得更好臨床療效的同時并未增加主要出血風險。

表1 最近發(fā)表的某些替格瑞洛和氯吡格雷的研究

注：CAD=冠狀動脈粥樣硬化性疾病。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 替格瑞洛的安全性

替格瑞洛最常見的不良反應(yīng)為出血，充分平衡出血和缺血風險才能帶來更多的臨床凈獲益。早期的DISPERSE研究結(jié)果表明替格瑞洛高劑量組出血風險較替格瑞洛低劑量組及氯吡格雷75 mg組高[19]。后續(xù)的DISPERSE-2研究進一步探討了不同劑量替格瑞洛的安全性及有效性，該研究結(jié)果表明替格瑞洛(90 mg)組和替格瑞洛(180 mg)組及氯吡格雷(75mg)組三組間全因死亡率、心血管死亡率、主要出血事件和致死性大出血發(fā)生率無顯著性差異，但替格瑞洛(180 mg)組在隨訪4周、12周時小出血發(fā)生率明顯增加[14]。PLATO研究證實了替格瑞洛(90 mg)在特定亞組里有更高的出血風險，這將明顯減少替格瑞洛的臨床凈獲益[9]。但一些研究發(fā)表了不同的觀點，Subiakto等[21]的研究納入了100例接受PCI治療的ACS患者，采用TIMI出血標準，排除高危出血患者后有選擇性給予替格瑞洛(90 mg)治療，最終未發(fā)現(xiàn)替格瑞洛(90 mg)組及氯吡格雷(75 mg)組非CABG相關(guān)的主要出血風險、致死性顱內(nèi)出血風險有顯著差異。近期公布的另外一項大型臨床研究ATLANTIC研究[22]也得出了相同的結(jié)論。綜上所述，替格瑞洛在ACS及穩(wěn)定CAD患者的治療中仍有較好的安全性，但需要充分評估出血和缺血風險，遵循個體化治療原則可帶來更多的臨床凈獲益。

替格瑞洛的其他不良反應(yīng)還可見于呼吸困難、心室停頓、腎功能受損等，但多數(shù)患者有良好的耐受性，并在停藥后大部分可緩解甚至恢復至基線水平[9，18～20，23，24]。

4 指南推薦

近年來，隨著幾項大型臨床試驗結(jié)果的公布，替格瑞洛與氯吡格雷對比主要終點事件發(fā)生率、心血管死亡率、全因死亡率下降，而不增加主要出血事件發(fā)生率，其安全性和臨床凈獲益得到普遍認可，歐美及中國的多項指南均將替格瑞洛作為各類ACS患者的一線推薦甚至首選用藥。見表2。

表2 替格瑞洛在中國、歐洲、北美地區(qū)ACS診療指南中的地位

注：ESC/EACT：歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會；NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征；ACC/AHA:美國心臟病學院/美國心臟協(xié)會；CCS：加拿大心血管協(xié)會；SCAI：心血管造影和介入學會；ACCP：美國胸科醫(yī)生學會。

5 總結(jié)與展望

PCI作為ACS治療的主流方式，在過去的數(shù)年里取得了跨越式的發(fā)展，一些過去認為不可攻克的難題如左主干病變、分叉病變及冠脈慢性閉塞性病變正在被征服。與此同時，國內(nèi)胸痛中心也在飛速發(fā)展，越來越多的STEMI患者接受了直接PCI治療。這些都對抗血小板聚集藥物提出了更高的要求，但主流的藥物氯吡格雷存在著起效慢、不可逆性結(jié)合P2Y12受體及氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。替格瑞洛作為一種新型P2Y12受體拮抗劑在一定程度上可以改善這種缺陷，其直接作用于血小板P2Y12受體，無需經(jīng)肝酶代謝，可在短時間內(nèi)達到高水平的IPA，并且與P2Y12受體的結(jié)合具有可逆性，停藥后迅速恢復血小板聚集活性，在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及臨床獲益[25～28]。因此，替格瑞洛與氯吡格雷相比更契合當前迅速發(fā)展的PCI治療尤其是STEMI直接PCI治療方式[29，30]。PLATO等臨床研究證實了替格瑞洛對比氯吡格雷能降低心血管死亡率、全因死亡率及心肌梗死發(fā)生率，但其出血風險的安全性有待更多的研究證實?；诂F(xiàn)有證據(jù)，替格瑞洛更適合高危缺血風險、高危死亡風險ACS患者，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)強調(diào)個體化治療原則以期獲得更好的臨床療效。

[1] Kim KA,Park PW,Hong SJ,et al.The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible mechanism for clopidogrel resistance[J].Clin Pharmacol Ther,2008,84(2):236-242.

[2] Barysheva V,Ketova G.Allele Frequency Distribution of CYP2C19 Genotypes Associated with Clopidogrel Resistance in Russian Population[J].Clin The,2016,38(10S):e25-e26.

[3] Yi X,Lin J,Zhou Q,et al.Clopidogrel Resistance Increases Rate of Recurrent Stroke and Other Vascular Events in Chinese Population.Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(5):1222-1228.

[4] Wu ZK,Wang JJ,Wang T,et al.Clopidogrel resistance response in patients with coronary artery disease and metabolic syndrome: the role of hyperglycemia and obesity[J].J Geriatr Cardiol,2015,12(4):378-382.

[5] Montalescot G,Wiviott SD, Braunwald E,et al.Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind,randomised controlled trial.Lancet,2009,373(9665):723-731.

[6] 王 欣,夏 豪,童隨陽,等.普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者療效和安全性的Meta分析[J].醫(yī)學研究雜志,2015,44(2):49-54.

[7] Tang XF,Fan JY,Meng J,et al.Impact of new oral or intravenous P2Y12 inhibitors and clopidogrel on major ischemic and bleeding events in patients with coronary artery disease: a meta-analysis of randomized trials[J].Atherosclerosis,2014,233(2):568-578.

[8] ChengJW.Ticagrelor: oral reversible P2Y(12) receptor antagonist for the management of acute coronary syndromes[J].Clin Ther,2012,34(6):1209-1220.

[9] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,361(11):1045-1057.

[10]Steg PG,James S, Harrington RA,et al.Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention:A Platelet inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis[J].Circulation,2010,122(21):2131-2141.

[11]Lindholm D, Varenhorst C,Cannon CP,et al.Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial[J].Eur Heart J,2014,35(31):2083-2093.

[12]Becker RC,Gurbel PA.Platelet P2Y12 receptor antagonist pharmacokinetics and pharmacodynamics: A foundation for distinguishing mechanisms of bleeding and anticipated risk for platelet-directed therapies[J].Thromb Haemost, 2010,103(3):535-544.

[13]Cannon CP, Harrington RA, James S, et al.Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study[J].Lancet,2010,375(9711):283-293.

[14]Cannon CP, Husted S, Harrington RA,et al.Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial[J].Am Cardiol,2007,50(19):1844-1851.

[15]林開敏,吳雅芳,謝 強.比較替格瑞洛與氯吡格雷對老年患者支架術(shù)后出血的影響[J].中國生化藥物雜志,2015,35(9):152-154.

[16]HustedS,van Giezen JJ,et al.Ticagrelor: The First reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist[J].Cardiovascular Ther,2009,27(4):259-274.

[17]Teng R,Butler K,et al.Pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability and safety of single ascending doses of ticagrelor, a reversibly binding oral P2Y(12) receptor antagonist, in healthy subjects[J].Eur J Clin Pharmacol,2010,66(5):487-496.

[18]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study[J].Circulation,2009,120(25):2577-2585.

[19]Husted S,Emanuelsson H,Heptinstall S,et al.Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin[J].Eur Heart J,2006,27(9):1038-1047.

[20]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study[J].Circulation,2010,121(10):1188-1199.

[21]Subiakto I,Asrar ul Haq M,Van Gaal WJ,et al.Bleeding Risk and Incidence in real world percutaneous coronary intervention patients with ticagrelor[J].Heart Lung & Circulation,2015,24(4):404-406.

[22]Montone RA, Hoole SP, West NE.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med. 2014 ,371(24):2338-2339.

[23]李志華,張亞臣,解玉泉,等.替格瑞洛在行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者中的療效和安全性觀察[J].中國介入心臟病學雜志,2015,23(8):446-450.

[24]Scirica BM,Cannon CP,Emanuelesson H,et al.The incidence of bradyarrhythmias and clinic bradyarrhythmic events in patients with acute cornary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO(Platelet Inhibition and Patient Outcomes)trial:results of thecontinuous eletrocardiographic assessment substudy[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(19):1908-1916.

[26]李 江,劉文嫻,趙一楠,等.替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗患者時血小板聚集率分析[J].中國全科醫(yī)學,2014,17(19):2231-2234.

[27]劉 然,師樹田,索 旻,等.對氯吡格雷低反應(yīng)患者換用替格瑞洛后的有效性與安全性評價[J].中國介入心臟病學雜志, 2014, 22(1):12-17.

[28]苗立夫,崔永亮,尹燕平,等.增加氯吡格雷劑量和換用替格瑞洛對氯吡格雷低反應(yīng)患者抗血小板治療的近期有效性與安全性評價[J].臨床心血管病雜志,2016(4):334-338.

[29]Parodi G, Xanthopoulou I,Bellandi B,et al.Ticagrelor crushed tablets administration in STEMI patients: the MOJITO study[J].J Am Cardiol,2015,65(5):511-512.

[30]許 驥,華 琦,胡少東,等.替格瑞洛在老年STEMI患者急診PCI中的療效與安全性分析[J].首都醫(yī)科大學學報,2015,36(1):73-77.

廣西科技攻關(guān)重點項目(編號：桂科攻14124003-9)；廣西玉林市科技攻關(guān)項目(編號：玉市科攻1535032)

甘劍挺(1978～)，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：介入心臟病學。

R 541.4

A

1673-6575(2016)06-0885-05

10.11864/j.issn.1673.2016.06.23

2016-08-22

2016-10-19)