張立光，沈亞楠，吳 俊，潘田雨，王 露，陳 華

（蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 蘇州 215009）

降血壓藥坎地沙坦的合成

張立光，沈亞楠，吳 俊，潘田雨，王 露，陳 華

（蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 蘇州 215009）

以3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)Curtius重排、還原、環(huán)化、取代、水解反應(yīng)，制得坎地沙坦(1)，總收率54.3%。該工藝原料價廉易得、合成路線短、產(chǎn)率提高、成本降低。

3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯；Curtius重排；坎地沙坦；合成

坎地西坦(Candesartan, 1)，化學(xué)名為：(±)-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-乙氧基-1-｛[2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-1-(環(huán)己氧基羰基)乙酯，是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)之后迅速發(fā)展起來的新一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的藥物[1,2]。因其可選擇性阻斷循環(huán)系統(tǒng)和組織中血管緊張素Ⅱ受體，具有更好的降壓效果和較少的不良反應(yīng)[3]，是一種具有良好前景的抗高血壓藥。

對于坎地沙坦的合成，最經(jīng)典和常用的合成路線是以?；B氮化合物為中間體，先在叔丁醇中進(jìn)行Curtius重排，得到BOC保護(hù)的氨基化合物，再與氰基聯(lián)苯化合物縮合，還原，合成苯并咪唑環(huán)，最后與疊氮化合物反應(yīng)得到目標(biāo)化合物[4]。此方法工藝路線長，合成步驟較多，采用疊氮化物，毒性較大，危險，且污染嚴(yán)重，最后環(huán)合四氮唑，導(dǎo)致總收率低，生產(chǎn)成本高。

蘇國強(qiáng)等[5]對第該方法進(jìn)行了改進(jìn)，以無水乙醇代替叔丁醇進(jìn)行Curtius重排生成氨基甲酸乙酯，利用氨基甲酸酯的羰基與鄰位氨基縮合制得苯并咪唑，使原材料得到充分利用，提高了總收率。但此方法仍為線性合成路線，整體合成路線仍然較長，合成效率不高。

本文參照蘇國強(qiáng)等[5]的文獻(xiàn)，仍以 3-硝基-2-?；B氮苯甲酸甲酯為原料，先合成無取代的苯并咪唑化合物，再與四氮唑化合物縮合得到目標(biāo)化合物。本合成路線為聚合式合成路線，充分利用了四氮唑側(cè)鏈，提高了合成效率，進(jìn)一步縮短了反應(yīng)步驟。因?yàn)檫溥颦h(huán)上的活潑氫可以異構(gòu)化，最后的縮合反應(yīng)會有異構(gòu)體產(chǎn)生。我們對合成條件進(jìn)行了考察，篩選出DMF作為溶劑，碳酸銫作為堿，將異構(gòu)體的比例控制在10%以下，并開發(fā)了結(jié)晶工藝，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。具體合成路線如圖1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

熔點(diǎn)用 WPS-1B數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀測定。1H-NMR譜采用Bruker ARX300(300MHz)型核磁共振儀測定。產(chǎn)物純度采用島津SHI-MADCU型HPLC儀測定。所有試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成過程

1.2.1 3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(3)的合成

將3-硝基-2-?；B氮苯甲酸甲酯(2)100 g(0.4 mol)加入1 L三頸瓶中，再加入無水乙醇400 mL，1 h內(nèi)緩慢加熱至回流，繼續(xù)反應(yīng)1 h,蒸去溶劑至干,加入乙酸乙酯200 mL，加熱至50℃溶解， 冷卻結(jié)晶。抽濾,濾餅用乙酸乙酯洗3次，每次20 mL，得白色固體95.2 g，收率88.8%，mp 114～116 (℃文獻(xiàn)[5]收率86% ,mp 113～115 )℃。

圖1 1的合成路線Fig.1 Synthetic route of 1

1.2.2 3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(4)的合成

將90 g (0.34 mol)3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(3)加入1 L高壓反應(yīng)釜中，加入乙醇500mL，鈀碳9g。加氫氣至2.5 MPa，升溫至50℃，繼續(xù)攪拌5 h，過濾，40℃減壓濃縮濾液得褐色固體72.7g，純度94.5%[HPLC歸一化法：色譜柱ODS柱(4.6 mm×250 mm，5μm)；流動相：乙腈-磷酸緩沖液（pH 3.0），檢測波長254 nm，柱溫25 ]℃，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)，收率91.0%。

1.2.3 2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(5)的合成

將70 g（0.29 mol）3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸甲酯(4)加入500 mL三頸瓶中，加入冰醋酸160 mL，加熱至105℃攪拌3 h，減壓蒸出溶劑，粗品乙酸乙酯/正庚烷(1:1)混合溶劑重結(jié)晶得到淡黃色固體57.5g,收率：88.9%，mp 89～90℃。

1.2.4 (±)-2-乙氧基-1-［［2’-(lH-四唑-5-基)［1,1’-聯(lián)苯基］4-基］甲基］-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(7)的合成

將55 g（0.25 mol）2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(5)加入1 L反應(yīng)瓶中，加入DMF 300 mL，碳酸銫97.7 g（0.3 mol），攪拌30 min，將74.3 g（0.275 mol）5-(4'-氯甲基聯(lián)苯-2-基)-1H-三苯甲基四唑(6)溶解于DMF300 mL中，再將溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，保持內(nèi)溫低于30℃，攪拌2 h。將水1 L和乙酸乙酯1 L加入反應(yīng)瓶中，攪拌10 min后分層，水層再用乙酸乙酯500 mL萃取，合并有機(jī)層，再用500 mL水分三次洗滌，減壓蒸干溶劑，用乙酸乙酯/正庚烷(1:1)混合溶劑重結(jié)晶得到白色固體86.2 g，收率76%，mp 190～192℃。1.2.5 (±)-2-乙氧基-1-［［2’-(lH-四唑-5-基)［1,1’-聯(lián)苯基］4-基］甲基］-1H-苯并咪唑-7-甲酸(1)的合成

將80 g（0.176 mol）(±)-2-乙氧基-1-[[2'-(lH-四唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯基]4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(7)加入1 L三頸瓶中，加入THF 700 mL，將一水合氫氧化鋰15.25g（0.36 mol）溶解于100 mL水中，緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，保持內(nèi)溫低于30℃，攪拌2 h。減壓蒸出THF，用2N鹽酸調(diào)pH值至2～3，用500 mL乙酸乙酯分三次萃取產(chǎn)物，減壓蒸出溶劑，用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚（1：1）混合溶劑重結(jié)晶得到白色晶體72.3g，收率93.3%，mp 181～182 (℃文獻(xiàn)[5]收率88%, mp 180～182 )℃，純度99.4%[HPLC歸一化法：色譜柱ODS柱(4.6 mm×250 mm，5μm)；流動相：乙腈-磷酸緩沖液（pH 3.0），檢測波長254 nm，柱溫25 ]℃。1H-NMR(DMSO-d6)：1.33(t,3H),3.24(t,2H),4.23(t,2H),4.47(q,2H) 7.28～7.39(m,2H),7.50(d,J=12,1H),7.72(d,J=8,2H),7.87～7.92(m,4H), 7.98(d,J=8,1H),8.41(d,J=8,1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成路線設(shè)計(jì)

坎地沙坦的合成可采用兩種方法，一種是直鏈?zhǔn)胶铣陕肪€，一種是匯聚式合成路線。以前文獻(xiàn)報道[2-5]絕大部分采用直鏈?zhǔn)?，合成效率較低，路線長，成本高。本文采用匯聚式合成路線，先分別合成化合物5和6，充分利用了四氮唑側(cè)鏈，提高了合成效率，進(jìn)一步縮短了反應(yīng)步驟，降低了生產(chǎn)成本。

2.2 化合物3還原方法探討

化合物3還原中，參考文獻(xiàn)[5]采用硼氫化鈉還原硝基，后處理麻煩，收率較低(65%)，本文改用H2/Pd/C，只需將反應(yīng)后的溶液過濾濃縮即可，后處理容易，收率較高(91.0%)。

2.3 化合物7合成中所用縛酸劑的考查

因?yàn)榛衔?咪唑環(huán)上的活潑氫可以異構(gòu)化，最后的縮合反應(yīng)會有異構(gòu)體產(chǎn)生。我們以DMF為溶劑，30 ℃下反應(yīng)，在其他條件不變的情況下，分別選用Cs2CO3，NaH，DIPEA為縛酸劑，采用高效液相色譜法監(jiān)測反應(yīng)情況，單因素考查不同縛酸劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 縛酸劑的選擇對反應(yīng)的影響Table 1 Effect of different acid binding agent on the reaction

由表1看出，DIPEA不可作為此反應(yīng)的縛酸劑，Cs2CO3和NaH作為化合物7合成中的縛酸劑時，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率相當(dāng)，但Cs2CO3為縛酸劑時異構(gòu)體含量更低，綜合考慮選擇Cs2CO3為此反應(yīng)縛酸劑。

2.4 化合物7合成中反應(yīng)溫度的考查

本文以DMF為溶劑，選用Cs2CO3為縛酸劑，在其他條件不變的情況下，采用高效液相色譜法監(jiān)測反應(yīng)情況，單因素考查溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。

Synthesis of Candesartan as Antihypertensive

ZHANG Li-guang，SHEN Ya-nan, WU Jun, PAN Tian-yu, WANG Lu, CHEN Hua

（Suzhou Health College , Jiangsu Suzhou 215009, China）

Candesartan(1) was synthesized from methyl 2-(azidocarbonyl)-3-nitrobenzoate via Curtius rearrangement, reduction, cyclization, substituent and hydrolysis reactions. The overall yield was 54.3%. The method has many advantages, such as cheap raw materials,short synthesis route, high yield and low cost．

methyl 2-(azidocarbonyl)-3-nitrobenzoate; Curtius rearrangement; candesartan;synthesis

TQ 463

A

1671-0460（2016）12-2757-03

2015-09-08

張立光（1980-），女，遼寧省葫蘆島市人，副教授，研究生，2006年畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，研究方向：從事合成藥物化學(xué)和藥物制劑工作。