文·饒慧瑛（北京大學人民醫(yī)院、北京大學肝病研究所所長助理、主任醫(yī)師，副教授）

中國慢性丙型肝炎患者無需苦等DAA

文·饒慧瑛（北京大學人民醫(yī)院、北京大學肝病研究所所長助理、主任醫(yī)師，副教授）

人物檔案

饒慧瑛：醫(yī)學博士，北京大學人民醫(yī)院、北京大學肝病研究所主任醫(yī)師、副教授，碩士研究生導師，中華醫(yī)學會肝病學分會青年委員會委員，中華醫(yī)學會肝病學分會肝纖維化學組組員，北京醫(yī)學會肝病學分會工作秘書，北京醫(yī)學會鑒定專家，北京市自然科學基金評審專家，《中華肝臟病雜志》通訊編委，《實用肝臟病雜志》編委，北京大學人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會委員。入選北京市科技新星計劃、北京大學醫(yī)學部青年學者獎勵計劃。主持國家自然科學基金、北京市科技新星計劃以及“十二五”重大專項子課題等。獲得高?？萍歼M步二等獎、中華醫(yī)學獎三等獎。近年來發(fā)表SCI論著以及國內核心期刊論文50余篇。擅長于難治性丙型肝炎和乙型肝炎的抗病毒治療、自身免疫性肝病和終末期肝病的診治。長期致力于病毒性肝炎的長期隨訪以及難治性丙型肝炎的優(yōu)化治療研究。

人人皆知我國是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，但是提起丙型肝炎（丙肝），很少有人能說出其所以然。認為“丙型肝炎是歐美人才有的疾病，在我國不會廣泛傳播”的人不占少數(shù)。我們先用數(shù)字開個頭，全球約有1.7億的丙型肝炎病毒（HCV）感染者，每年新發(fā)病例300萬～400萬。而我國HCV感染者約為1000萬，每年新發(fā)病例約20萬，且逐年呈增長趨勢。您還覺得這是個小數(shù)目嗎？

HCV的感染相對隱匿，臨床癥狀并不明顯，很多人肝功能檢查正常，因此忽視了它的存在，逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝癌等嚴重的肝臟疾病而最終導致不可挽回的后果。丙肝與乙型肝炎有著很大的區(qū)別，丙肝的慢性化率高達50%～75%，感染后若不及時治療，10～20年后約有20%患者會發(fā)展為肝硬化，病情將更難控制。因此丙肝的治療應該更加及時有效才行。

聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是我國慢性丙型肝炎治療的標準方案，八成以上的患者均能獲得有效的病毒清除。近期丙肝治療有了新的方法，直接抗病毒藥物（DAA）陸續(xù)在歐美等國上市，國外臨床試驗顯示其能使九成以上丙肝患者治愈。但其還未在中國上市，其高價也讓國人望而卻步。

我國丙肝患者有多少人已經開始積極利用標準方案進行治療？又有多少人還在苦等著DAA進入我國市場？

一、我國丙肝防控及治療情況

我國不是丙肝高流行地區(qū)，很多人低估了其危害性。著名肝病專家、中國工程院院士莊輝指出，高隱匿、高漏診、高慢性化、低認知、低就診、低治療，是目前我國丙肝防治的特點。很多患者未被確診或是漏診誤診，有些患者被確診時已經屬于疾病發(fā)展晚期。有研究顯示超過75%的受訪者不知道丙肝是可以治愈的，約30%的患者沒有及時接受抗病毒治療。丙肝患者中采用了基于干擾素抗病毒治療的比例不到2%。公眾對疾病缺乏足夠的正確的認識，這是多么嚴峻的事實，應該引起我們每個人的注意。

現(xiàn)在各個丙肝指南都在積極的強調丙肝篩查的重要性，特別是對高危人群。丙肝是可以治愈的了，如果因為未能檢測到而發(fā)展為嚴重肝臟疾病甚至危及生命，實在是非?？上?。因此加大對丙肝的篩查力度以及重視程度是非常重要的。

另外，對于丙肝治療的起點也頗有爭論。對于HCV RNA陽性而ALT正常的感染者是否需要治療這個問題，亞太肝病學會2015年會上專家們做了精彩的討論，最終認為ALT正常的丙型肝炎患者應該積極治療。雖然有部分國外的指南對于這部分患者的治療持保留意見，但我國推薦意見仍然是任何一個慢性丙肝患者，沒有治療禁忌證的，均應接受抗病毒治療。這是從丙肝治療目標的角度來考慮的——清除病毒，獲得治愈，改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質量。清除病毒獲得了治愈同時也能夠預防丙肝病毒的傳播。

二、丙肝的治療方法

聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林作為國內外公認的丙肝治療標準方案，可以使50%～80%的患者獲得持久的病毒學應答或者痊愈。而對于不同基因型和不同國家的人群，其持續(xù)病毒學應答（SVR）率也有所區(qū)別?；?/3型的患者SVR比基因1型患者高，亞洲患者的SVR要高于歐美患者。中國丙肝患者用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林方案治療SVR率高達80%以上。

隨著直接抗病毒藥物（DAA）的出 現(xiàn) ， 從 2011年 的 telaprevir, boceprevir到最近幾年的simeprevir, sofosbuvir, daclatasvir等陸續(xù)在歐美等國家上市，其熱度已經覆蓋全球。90%以上的SVR確實讓人興奮，但是價格昂貴卻讓人發(fā)愁。對于歐美發(fā)達國家來說，一粒1000美金的價格可能比較容易接受，因此歐洲肝病研究學會以及美國肝病研究學會的指南開始推薦DAA藥物的治療方案。而且Gilead公司開始在一些國家實行DAA銷售的低價，但是僅僅只是一些國家，沒有中國，沒有很多發(fā)展中國家以及第三世界國家。雖然這些指南中除了全口服DAA的推薦外也考慮了經濟問題而提出了聚乙二醇干擾素、利巴韋林和DAA的三聯(lián)方案，但是算算這筆花費，也會讓許多患者望而卻步吧。WHO指南考慮到了這部分人群的需求，推薦了聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的一線治療方案，只是不同基因型的患者用藥周期不同而已。

追求DAA有錯嗎？當然沒有，每個人都希望用最簡單的方式獲得最長久的利益。但是DAA是否在您的國家上市？是否實現(xiàn)了低價？如果沒有，您苦等它的到來，苦等它的降價，是有意義的嗎？丙肝的慢性化幾率高，且病情發(fā)展隱匿，若您沒有嚴密監(jiān)測著，極有可能導致病情發(fā)展而您卻全然不知。

三、聚乙二醇干擾素在我國丙肝治療中的地位

在我國，DAA還未上市，但國產首個獲批進入臨床試驗的聚乙二醇干擾素α2b（派格賓）已經上市，其Ⅲ期臨床試驗由北京大學人民醫(yī)院魏來教授研究團隊牽頭完成。結果顯示其治療慢丙肝患者的持續(xù)病毒學應答（SVR）已經高達80%以上，其中基因2/3型、6型的SVR甚至可以接近90%。如此好的治療效果，丙肝患者們是無需苦等DAA的。

為何聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林在我國丙肝治療中的效果如此顯著？感染的HCV基因型和宿主的基因型起了重要作用。中國患者感染五個主要的HCV病毒類型，包括：1b，2a，3a，3b和6a。其中基因1型患者約60%，基因2型其次。普遍認為基因1型屬于難治性的丙肝類型，其獲得SVR的比率低于其他基因型。但值得高興的是，研究顯示我國患者大多數(shù)為IL28B（rs12979860位 點 ） 基 因CC型。而IL28B基因CC型的患者能夠獲得比CT、TT型更高的SVR。我國初治基因1型的慢丙肝患者用聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林的標準治療方案的SVR高達80%?；?/3的SVR率就更高了。因此我國的慢性丙型肝炎患者若用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，SVR率將普遍高于80%。

魏來教授在2014年亞太肝病學會做了關于“亞太地區(qū)聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林在丙型肝炎治療方案中的地位”的報告，指出聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林仍然是大多數(shù)亞洲國家丙肝標準治療方案。因此，在DAA還未在我國上市的情況下，考慮各方面因素，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療仍然是我們首選的最佳治療方案。此方案對于我國患者的治療效果比較好，80%以上的基因1型患者以及90%以上的2/3型的患者能獲得SVR。另外，治療費用比DAA少的多，讓患者能夠承受，達到好的費效比。希望我國的丙肝患者都能夠及時的接受治療，無需苦等DAA，及早獲得治愈，從而阻斷疾病進展為肝硬化和肝癌。