李　寧　韓瑞婷　王宗耀　鄭曉娜　余海濱

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2014級，鄭州450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2015級，鄭州450000；3河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研部，鄭州450000）

基于真實(shí)世界的中藥注射劑療效評價的研究概述※

李寧1韓瑞婷1王宗耀2鄭曉娜2余海濱3*

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2014級，鄭州450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2015級，鄭州450000；3河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研部，鄭州450000）

回顧目前中藥注射劑（TCMIs）療效評價研究的不同方法，比較真實(shí)世界研究（RWS）與隨機(jī)對照研究（RCT）的不同，根據(jù)中醫(yī)研究自身特點(diǎn)，指出真實(shí)世界研究適用于中藥注射劑上市后研究，通過對已有的中藥注射劑在真實(shí)世界研究的分析，歸納出真實(shí)世界的中藥注射劑療效評價研究存在關(guān)于安全性研究較多而有效性研究較少，且評價指標(biāo)過于簡單等不足，探討構(gòu)建真實(shí)世界中藥注射劑療效評價的研究重點(diǎn)，以期為“真實(shí)世界”的中藥注射劑療效評價研究提供思路。

中藥注射劑；真實(shí)世界研究；療效評價；概述

中藥注射劑（traditional Chinese medicine injections，TCMIs）是指飲片經(jīng)提取、純化制成的專供注入人體的溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的無菌制劑［1］，是我國自主創(chuàng)新的傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代技術(shù)結(jié)合的新型產(chǎn)物。因其目前在臨床各個科室都廣泛應(yīng)用，是我國臨床應(yīng)用藥物中重要的組成部分。中藥注射劑改變了中醫(yī)傳統(tǒng)的給藥方式，以其作用迅速、生物利用度高等特點(diǎn)，尤其在急危重癥的治療方面發(fā)揮了重要的作用。然而，由于中藥注射劑不同于西藥化學(xué)成分相對明了、作用機(jī)制及作用部位清晰，其中藥復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分往往不明確；為發(fā)揮其多成分、多靶點(diǎn)的綜合效能，目前配制注射劑多以總提取物為原料，這給研究帶來一定的困難，中藥注射液因沒有全面的安全性及有效性數(shù)據(jù)，不利于藥品上市后的合理安全的應(yīng)用［2］。2005年版《中國藥典》一部僅收載4種注射劑，為雙黃連注射液、燈盞細(xì)辛注射液、清開靈注射液、止喘靈注射液。2010年版《中國藥典》沒有增補(bǔ)［3］。

1　中藥注射劑研究現(xiàn)狀及問題

中藥注射劑療效評價分為有效性及安全性評價，目前對于中藥注射劑療效評價的研究，在中藥注射液上市前的藥理實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)方面都有廣泛的研究，但對于其上市后研究，安全性方面研究較多，而有效性方面研究較少，且說服力及證據(jù)不充分。既往研究，無論是上市前或上市后研究大多都是采用研究“金標(biāo)準(zhǔn)”，即隨機(jī)對照研究（randomized controlled trials，RCT），隨機(jī)對照研究近50年來廣泛的應(yīng)用于臨床研究中，在循證醫(yī)學(xué)的體系中能夠提供高級別的證據(jù)［4，5］，但隨機(jī)對照試驗(yàn)研究目的大多比較單一、試驗(yàn)人群比較少且限制嚴(yán)格，用藥控制嚴(yán)格、時間短且單一，尤其對研究條件要求嚴(yán)格，其安全性及有效性有待商榷。中醫(yī)目前面臨的問題即“西藥打頭陣，中藥當(dāng)陪襯”，中藥注射劑療效到底體現(xiàn)在哪里？與西藥相比優(yōu)勢在哪里？國家在對中藥新藥進(jìn)行審批時，并不要求中藥有中西醫(yī)全面和疾病全過程的治療效果［6］，所以對于中藥注射劑研究可以從中醫(yī)優(yōu)勢方面考慮。正如《素問·靈蘭秘典論》說：“恍惚之?dāng)?shù)，生于毫厘，毫厘之?dāng)?shù)，起于度量”。西醫(yī)療效是微觀的、量化的，而中醫(yī)則是宏觀的、整體的。對于中藥注射劑療效評價優(yōu)勢可能在于如西藥治療某種疾病不行，而中藥有顯著療效；西藥有療效，但中西醫(yī)結(jié)合治療療效可能更快，費(fèi)用更少；西藥有療效，但中藥有相同的療效，用中藥安全性更高；西藥中藥都有療效，但對于中藥來說，患者依從性會更高［7］。對于中醫(yī)優(yōu)勢，上市前的研究可能不能更好的顯現(xiàn)出來，還需要上市后再評價。

那么，選擇一種合適的評價方法則十分重要。“真實(shí)世界研究（Real-World Study，RWS）”是目前最新提出的對中藥注射劑上市后再評價的有效的臨床研究方法。所謂“真實(shí)世界研究”，即運(yùn)用流行病學(xué)研究方法，在真實(shí)無偏倚或偏倚較少的人群中，對某種或某些干預(yù)措施（包括診斷、治療、預(yù)后）的實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行研究［8］。

2　真實(shí)世界研究

2.1定義真實(shí)世界研究是基于中醫(yī)藥學(xué)對疾病認(rèn)知的獨(dú)特模式提出的一種新的臨床研究手段，是指在較大的樣本量（覆蓋更廣泛的受試人群）的基礎(chǔ)上，不干預(yù)臨床醫(yī)生的診斷及治療，根據(jù)患者的實(shí)際病情及醫(yī)院結(jié)合選擇治療措施，并開展長期評價并注重有意義的臨床結(jié)局指標(biāo)。

2.2與隨機(jī)對照研究的區(qū)別真實(shí)世界研究是觀察性研究和分析性研究，盡可能的不設(shè)排除標(biāo)準(zhǔn)，其混雜因素較多，外部真實(shí)性較高，是從患者角度評價臨床治療效果，即“效果”研究。與真實(shí)世界研究不同，隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）是從觀察者的角度評價，在十分理想的研究條件下，嚴(yán)格選擇受試者，盡量少的避免外部的干擾；隨機(jī)的、雙盲的設(shè)計(jì)觀察組與對照組，嚴(yán)格用藥；故其研究的結(jié)果不適用于大眾且臨床上達(dá)不到相同的條件，只是要求在限定的條件下產(chǎn)生出預(yù)期效果的“效力”型研究。而在真實(shí)臨床中患病人群廣泛，病情復(fù)雜，用藥及治療措施多種聯(lián)合，真實(shí)世界研究就適應(yīng)于此種情況下的研究［9-12］。隨機(jī)對照研究與真實(shí)世界研究，即上市前及上市后再評價分屬于基礎(chǔ)研究與驗(yàn)證研究，二者相輔相成，缺一不可。在對于“效力”研究的證據(jù)積累到一定程度后，中醫(yī)研究者應(yīng)該積極轉(zhuǎn)向“效果”研究，而且中醫(yī)療效的評價其實(shí)更應(yīng)偏重臨床的實(shí)際效果（effectiveness）而非理想研究狀態(tài)下的效力（efficacy）［13］。

2.3真實(shí)世界研究進(jìn)展截止2016年為止，有關(guān)于真實(shí)世界中藥注射劑的研究成果覆蓋面還較少。其中以研究安全性以及用藥分析的論文為主，針對療效性的研究欠缺。對比而言，有關(guān)真實(shí)世界的研究以中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所對最為深入。在2016年4月開辦的“世界中聯(lián)中藥上市后再評價專業(yè)委員會第四屆學(xué)術(shù)年會暨上市后再評價促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇”會議上中國中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴研究員匯報了截止目前疏血通注射液、喜炎平注射液、參芪扶正注射液等10種中藥注射劑研究成果，均為上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測報告，結(jié)論為：這10種中藥注射劑罕見或偶見不良反應(yīng)，臨床用藥基本安全。

目前關(guān)于探索“真實(shí)世界中藥注射劑”療效評價的研究方法主要從以下幾個方面進(jìn)行。

2.3.1數(shù)據(jù)來源真實(shí)世界研究是實(shí)用性臨床試驗(yàn)，這就要求要有大量的樣本量的基礎(chǔ)上研究。以全國多家三甲綜合醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)來源，HIS數(shù)據(jù)分為5個模塊，包括患者的一般信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、實(shí)驗(yàn)室檢查信息和分類費(fèi)用信息（但不包括病程記錄等文本數(shù)據(jù)）。系統(tǒng)通過設(shè)計(jì)視圖將結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)統(tǒng)一形成一體化數(shù)據(jù)倉庫，存貯于SQL Server 2008中［14］。

2.3.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)及分組采取全樣本設(shè)計(jì)方案，將一定年限內(nèi)所有患有此病的完整病例納入臨床研究范圍之內(nèi)，不設(shè)立排除標(biāo)準(zhǔn)，以使用本中藥注射劑的為實(shí)驗(yàn)組，對照組為未使用本中藥注射劑的病例。并依照診斷信息及醫(yī)囑信息標(biāo)準(zhǔn)化處理。

2.3.3數(shù)據(jù)采集包括患者基本信息（人口學(xué)信息）、入院診斷（西醫(yī)合并疾病、中醫(yī)診斷）、入院病情、用藥信息（劑量、溶媒、用藥天數(shù)、合并用藥）、住院費(fèi)用、住院天數(shù)、醫(yī)保類型、結(jié)局指標(biāo)（死亡、非死亡）［15-16］。2.3.4統(tǒng)計(jì)方法由于本研究中混雜因素太多，根據(jù)對混雜因素控制程度的不同，分別采用列聯(lián)分析、分層分析、Logistic回歸、generalized boosted models（GBM）傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸、帶協(xié)變量調(diào)整的GBM傾向性評分加權(quán)Logistic回歸等方法研究中藥注射劑對患病者結(jié)局指標(biāo)的影響，則更接近于真實(shí)世界研究［15］。

2.4目前存在問題及不足國內(nèi)外關(guān)于真實(shí)世界中藥注射劑療效性研究尚屬于初期探索階段，目前尚都是回顧性研究，并未做過前瞻性研究及回顧/橫斷面調(diào)查。前瞻性研究可以彌補(bǔ)目前回顧性研究的不足（如不能進(jìn)行的生存質(zhì)量評價等方面）。一個具有較強(qiáng)科學(xué)價值的中醫(yī)藥臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下條件：（1）對于病的公認(rèn)常規(guī)療效評定標(biāo)準(zhǔn)；（2）構(gòu)成證候的若干指標(biāo)變化的評定標(biāo)準(zhǔn)；（3）生存質(zhì)量的評定標(biāo)準(zhǔn)［17］。而目前中藥注射劑真實(shí)世界療效評價方案設(shè)計(jì)過于簡單、不嚴(yán)謹(jǐn)。具體包括：研究方法尚不成熟，數(shù)據(jù)采集未得到規(guī)范化控制；療效評價指標(biāo)太過于簡單，對于有效性指標(biāo)評價目前的研究只是從終點(diǎn)指標(biāo)方面（患者結(jié)局轉(zhuǎn)歸）籠統(tǒng)進(jìn)行評價，并未從中醫(yī)軟指標(biāo)（中醫(yī)癥狀、證候角度、生存質(zhì)量）及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面系統(tǒng)的評價，特別對于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價，通常從前瞻性的臨床試驗(yàn)或回顧性隊(duì)列研究中已獲得足夠的臨床效果數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，需要通過回顧/橫斷面調(diào)查繼續(xù)收集有關(guān)成本數(shù)據(jù)［18］。安全性指標(biāo)評價也沒有在藥物相互作用方面進(jìn)行考慮。

對于真實(shí)世界中藥注射劑療效評價需在以患者獲益為前提下進(jìn)行，故要從綜合方面（遠(yuǎn)期療效、近期療效、中醫(yī)、西醫(yī)、生活質(zhì)量、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面）進(jìn)行考慮。而對于中藥注射劑本身特點(diǎn)而言，其屬于中醫(yī)治療方法，證候、癥狀等軟指標(biāo)為其主要療效指標(biāo)。中醫(yī)為整體觀念，疾病及用藥的綜合效應(yīng)也應(yīng)重點(diǎn)評價，例如聯(lián)合應(yīng)用中藥注射劑的效益風(fēng)險評估及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等［19］。真實(shí)世界療效指標(biāo)的選擇，應(yīng)結(jié)合研究目的的不同、疾病的不同、中藥注射劑選擇的不同，指標(biāo)的選擇也是有不同的偏重的［20］。例如：根據(jù)目前上市的中藥注射劑說明書的不同分類，丹紅注射液是以中醫(yī)證候?yàn)橹?，評價指標(biāo)應(yīng)注重癥狀改善；而骨瓜多肽注射劑以疾病為主，評價則以病的療效為主。真實(shí)世界療效評價指標(biāo)繁多、類型不一，評價尺度不同，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換是必不可少的。并且目前的真實(shí)世界研究中質(zhì)量控制及數(shù)據(jù)管理方面較欠缺，需要建立更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨福?1］。

3　展望

中藥注射劑是我國獨(dú)有的創(chuàng)新性研究，且臨床價值較高，它的出現(xiàn)造福了廣大患者，而醫(yī)學(xué)是門嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)，且中醫(yī)的特殊性要求了中藥注射劑上市后再評價的重要性。真實(shí)世界研究是大數(shù)據(jù)時代的產(chǎn)物，是醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代科技結(jié)合的完美產(chǎn)物，是醫(yī)學(xué)發(fā)展的又一重大課題。RCT是從醫(yī)療者角度評價藥物有效性及安全性，而RWS是從患者角度評價療效及不良反應(yīng)，二者同樣重要。RWS所需樣本量大、用時較長、研究費(fèi)用相對昂貴、應(yīng)用的方法學(xué)要求較高，且有觀察者偏倚這些缺點(diǎn)，所以如何促進(jìn)這一研究的成熟則需要廣大醫(yī)療工作者的進(jìn)一步努力與探索。

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An Overview of the Research on the Evaluation of the Therapeutic Effect of Traditional Chinese Medicine Injections based on the Real-world Study

LI Ning1，HAN Ruiting1，WANG Zongyao2，ZHENG Xiaona2，YU Haibin3
1.Grade 2014 Graduate，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；2.Grade 2015 Graduate，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；3.Department of Scientific Research，the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

The current different methods of TCMIs efficacy evaluation study were reviewed，and the differences of RWS and RCT were compared.According to Chinese medicine research's characteristics，RWS applies for TCMIs-marketing studies were pointed out.Through the analysis of the existing TCMIs in the RWS，the insufficients were summarized，such as the safety of more research and less effectiveness research，too simple evaluation and other issues.From exploring on building real world efficacy evaluation of TCMIs research priorities，we can provide ideas for the evaluation of the efficacy of TCMIs in the RWS

traditional Chinese medicine injections；real-world study；efficacy evaluation；overview

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.061

1672-2779（2016）-19-0140-03

：李海燕本文校對：李海燕

2016-05-26）

“十二五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（No：2013BAI02B10）

yhbzzz@163.com