陳佩毅 鄒 毅 李志偉 張慶芬 招偉漢 林秀旎 蔡伊科 蔡遠廣 賴 盼

藥品生產(chǎn)企業(yè)在2010版藥品GMP實施過程中委托生產(chǎn)與委托檢驗管理常見問題分析※

陳佩毅 鄒 毅 李志偉 張慶芬 招偉漢 林秀旎 蔡伊科 蔡遠廣 賴 盼

2010版藥品GMP較1998版藥品GMP，新增《委托生產(chǎn)與委托檢驗》章節(jié)，對藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)與委托檢驗的管理提出更加具體的要求。但是，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)在實施2010版藥品GMP過程中，相應(yīng)管理不符合這些條款的要求。本研究依據(jù)2010版藥品GMP第十一章《委托生產(chǎn)與委托檢驗》，參考《藥品GMP指南（質(zhì)量管理體系）》，從委托方、受托方、合同的管理共3個方面，分析了藥品生產(chǎn)企業(yè)在委托生產(chǎn)與委托檢驗管理方面存在的常見問題，并針對部分問題提出建議，以期企業(yè)能重視委托生產(chǎn)與委托檢驗行為，嚴(yán)格按照藥品GMP的要求對委托生產(chǎn)與委托檢驗進行管理。

2010版藥品GMP；委托生產(chǎn)；委托檢驗；問題

1 前言

委托生產(chǎn)與委托檢驗一定程度上能夠緩解藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)、檢驗?zāi)芰Σ蛔愕膯栴}，一直是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)常用的生產(chǎn)、檢驗組織方式。這種生產(chǎn)、檢驗組織方式，是資源共享、制藥產(chǎn)業(yè)鏈分工細化的一種必然發(fā)展產(chǎn)物。所以，在國外發(fā)達國家，委托生產(chǎn)與委托檢驗也被廣泛采用。但是，由于委托生產(chǎn)與委托檢驗，涉及到兩個機構(gòu)之間的銜接，是藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理難點，也是監(jiān)管部門的監(jiān)管重點。由委托生產(chǎn)或委托檢驗管理不到位所導(dǎo)致的危害，近年時有發(fā)生。例如，2013年廣東寶山堂制藥有限公司違反委托合同，涉嫌使用山銀花的非藥用部位投料生產(chǎn)維C銀翹片干浸膏，偽造生產(chǎn)記錄和有關(guān)單據(jù)以達到規(guī)避監(jiān)管的目的，手段隱蔽、影響惡劣，給公眾用藥安全帶來隱患，終被吊銷其《藥品生產(chǎn)許可證》。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管部門對于委托生產(chǎn)與委托檢驗的管理都越來越重視。

我國1998版藥品GMP［1］對于委托生產(chǎn)與委托檢驗并無明確規(guī)定。為了加強委托生產(chǎn)與委托檢驗的管理，2010版藥品GMP［2］增加了《委托生產(chǎn)與委托檢驗》章節(jié)，對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出具體的要求。但是，一些藥品生產(chǎn)企業(yè)不能正確實施這些條款，存在很多問題。本研究分析了藥品生產(chǎn)企業(yè)在2010版藥品GMP實施過程中委托生產(chǎn)與委托檢驗管理常見問題，以期對藥品生產(chǎn)企業(yè)有所啟示。

2 常見問題

本部分依據(jù)2010版藥品GMP第十一章《委托生產(chǎn)與委托檢驗》，參考《藥品GMP指南（質(zhì)量管理體系）》［3］與《藥品GMP指南（質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)）》［4］，從委托方、受托方、合同共3個方面，分析了藥品生產(chǎn)企業(yè)在委托生產(chǎn)與委托檢驗管理方面存在的常見問題。

2.1委托方

2.1.1評估 對于受托方的評估，委托方基本都有評估資料。但是，很多評估存在拘泥于形式、評估內(nèi)容不足、評估效果欠佳等問題，例如：現(xiàn)場考核人員不具備相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，難以對委托方的生產(chǎn)質(zhì)量管理能力做出正確評價；現(xiàn)場考核內(nèi)容遠超過考核時間內(nèi)所能完成的工作量，經(jīng)核實，實際上很多內(nèi)容并未現(xiàn)場考核；考核內(nèi)容不足，沒有對受托方條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況等進行全面的考核，如沒有對車間人員配置情況進行考核；考核記錄過于簡單，對具體考核內(nèi)容沒有描述，僅有考核結(jié)論；對于評估的有效期沒有規(guī)定；受托方經(jīng)評估合格后，出現(xiàn)過重大偏差、甚至被收回藥品GMP證書等事件，委托方卻未進行再評估。

2.1.2技術(shù)支持 委托方雖然已經(jīng)將生產(chǎn)或檢驗工作委托給受托方，但是委托方在生產(chǎn)與質(zhì)量管理方面積累了豐富的經(jīng)驗，對擬委托的品種最為熟悉，有責(zé)任與義務(wù)向受托方提供技術(shù)支持。在2010版藥品GMP實施過程中，部分委托方對于向受托方提供技術(shù)支持的認(rèn)識不足，常見問題如下：資料提供不足，藥品注冊批件、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄與檢驗記錄等資料基本都有提供，但是原始注冊工藝、清潔驗證、不良反應(yīng)信息等資料往往沒有提供，而這些資料對受托方開展相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理活動，具有非常重要的參考價值；沒有參與受托方承接委托生產(chǎn)的準(zhǔn)備工作，例如人員培訓(xùn)、清潔驗證等工作中，而受托方由于經(jīng)驗的缺乏，不能充分有效開展上述工作，增加了偏差、缺陷的發(fā)生。

2.1.3監(jiān)督 對委托生產(chǎn)過程的全程監(jiān)督，能夠督促受托方合規(guī)組織生產(chǎn)，也能夠給予受托方動態(tài)指導(dǎo)，還能為產(chǎn)品與結(jié)果放行、受托方生產(chǎn)質(zhì)量管理能力評估提供參考。所以，對受托方的監(jiān)督，是委托方必須開展的一項工作。委托方在對受托方進行的監(jiān)督方面，常見缺陷如下：沒有開展過監(jiān)督，完全由受托方獨立開展；事后監(jiān)督，生產(chǎn)后對記錄復(fù)核后進行簽字確認(rèn)；監(jiān)督工作沒有形成制度化，隨意性太強，對監(jiān)督內(nèi)容、監(jiān)督時間沒有規(guī)定；監(jiān)督人生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗不足，不具備監(jiān)督能力，如某企業(yè)對片劑的委托生產(chǎn)，由采購部的人員負(fù)責(zé)，該人員畢業(yè)于財經(jīng)專業(yè)，且未進行過充分有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理培訓(xùn)；監(jiān)督過程沒有記錄。

2.1.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合性 委托生產(chǎn)過程中，委托方必須確保物料與產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。雖然，大多數(shù)委托方都能嚴(yán)控物料與產(chǎn)品的質(zhì)量，但是仍有個別委托方存在對物料與產(chǎn)品質(zhì)量管控不到位的現(xiàn)象，使用不合格藥材，常見問題如下：出于節(jié)約成本等原因，有意使用不合格物料、半成品等；由于異地生產(chǎn)，物料的驗收、質(zhì)量保證人員配備較為薄弱，相應(yīng)人員能力不足，不能識別不合格物料；由于委托生產(chǎn)過程中，物料抽樣、取樣、送樣的繁瑣，已有的質(zhì)量管理規(guī)程沒有得到執(zhí)行，存在物料先放行后檢驗，或者不檢驗的行為；委托方對于委托生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，沒有制訂針對性的操作規(guī)程，或者操作規(guī)程缺乏可操作性，無法指導(dǎo)該過程的質(zhì)量控制。

2.2受托方

2.2.1基本條件 受托方必須具有與擬生產(chǎn)或檢驗品種相適應(yīng)的硬件與軟件條件，才能承接委托生產(chǎn)或委托檢驗。由于委托方對于受托方會進行評估，以及監(jiān)管部門也會進行審批或者現(xiàn)場檢查，所以受托方通常都會具有相應(yīng)的基本條件，存在的問題主要包括以下兩個方面：第一，重硬件輕軟件，重視廠房設(shè)施設(shè)備等硬件條件，輕視人員、經(jīng)驗、質(zhì)量管理系建設(shè)等軟件條件；第二，受托方自身不具備條件，但是為了承接委托任務(wù)，在評估或檢查、審批過程中，會進行應(yīng)對性準(zhǔn)備，簽署合同或通過審批后，條件惡化，出現(xiàn)前后兩張皮的現(xiàn)象。

2.2.2原料把關(guān) 一些受托方對物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品把關(guān)意識不強，錯誤理解“委托方負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量”，對物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量持有事不關(guān)己的態(tài)度，報有“委托方提供什么用什么”的態(tài)度。還有的受托方，擔(dān)心對物料的嚴(yán)格把關(guān)，會影響委托方續(xù)約，所以拒絕把關(guān)。甚至，個別受托方明知委托方提供的物料不合格、或者與注冊工藝不一致，仍繼續(xù)投料生產(chǎn)。受托方所承擔(dān)的委托生產(chǎn)，是藥品生產(chǎn)的一種組織形式，受托方有責(zé)任與任務(wù)確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品使用于預(yù)定用途。

2.2.3影響產(chǎn)品質(zhì)量因素的控制 受托方雖然為委托方生產(chǎn)藥品，但其不得從事對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動。實際生產(chǎn)過程中，部分受托方往往更重視自身利益的維護，個別受托方忽視、甚至有意掩蓋能對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動，例如：委托生產(chǎn)品種為中藥制劑，受托方承諾該生產(chǎn)線只生產(chǎn)中藥制劑，然后私自試生產(chǎn)仍處于研發(fā)階段的化藥品種，未進行風(fēng)險評估，也未通知委托方，由于清潔不到位，導(dǎo)致委托生產(chǎn)品種上市后，發(fā)現(xiàn)存在殘留的化藥成分，被迫召回。

2.3合同 委托方與受托方之間基本都會簽訂合同，明確雙方的委托關(guān)系。但是，合同的水平參差不齊，過于籠統(tǒng)、缺乏可操作性是最常見的問題，見下述。

2.3.1擬定人員 擬定合同技術(shù)性條款的人員生產(chǎn)質(zhì)量管理知識與經(jīng)驗、以及委托生產(chǎn)與檢驗的經(jīng)驗不足，直接影響合同的質(zhì)量，常見的問題主要表現(xiàn)在以下幾個方面：非生產(chǎn)部門或者質(zhì)量管理部門人員起草委托合同，如采購部人員，把委托生產(chǎn)作為一種簡單的采購過程，合同沒有體現(xiàn)出技術(shù)要求；擬定人員雖然具備生產(chǎn)質(zhì)量管理知識與經(jīng)驗，但是缺乏委托生產(chǎn)的經(jīng)驗，所擬定合同考慮問題不充分；相關(guān)人員直接套用其他公司委托合同，沒有結(jié)合自己公司具體委托事項，擬定針對性更強的合同。

2.3.2職責(zé)劃分 合同對雙方各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責(zé)規(guī)定不詳細，特別是對生產(chǎn)質(zhì)量管理細節(jié)缺乏職責(zé)劃分，對于物料的采購、檢驗、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制）、取樣、成品放行等的職責(zé)沒有明確規(guī)定。職責(zé)劃分不清，會對生產(chǎn)質(zhì)量管理造成很多危害，例如部分環(huán)節(jié)的管理缺位、互相推卸責(zé)任、生產(chǎn)質(zhì)量管理隨意性大等。

2.3.3法律法規(guī)符合性 委托生產(chǎn)與委托檢驗的合同所列事項，應(yīng)符合相關(guān)法律法規(guī)的要求，比如藥品GMP、藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊、藥典等有關(guān)要求。但是，仍有部分委托生產(chǎn)與檢驗合同存在不符合的情況，例如，簽署委托檢驗合同時，2015版藥典已經(jīng)正式實施，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)進行修訂，但是合同中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍使用2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)；合同中所提供的工藝處方明顯與注冊工藝不一致。

2.3.4委托方權(quán)利 部分合同對于委托方的權(quán)利規(guī)定不夠全面，特別是對于生產(chǎn)、檢驗行為結(jié)束后的權(quán)利規(guī)定不夠明確，例如沒有規(guī)定生產(chǎn)檢驗結(jié)束后，對生產(chǎn)、檢驗、倉儲等過程原始記錄的調(diào)閱、檢查權(quán)利。

2.3.5受托方接受監(jiān)督檢查的義務(wù) 委托檢驗的合同中，沒有明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。導(dǎo)致在藥品監(jiān)督管理部門需要對受托方進行檢查時，個別非藥品監(jiān)督管理部門的受托方，以合同無規(guī)定為由，拒絕檢查，給藥品監(jiān)管工作的正常開展帶來障礙。

3 結(jié)束語

本研究并未列出藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)與委托檢驗相關(guān)方面存在的所有問題，相關(guān)問題尚需進一步進行總結(jié)分析。例如，各級藥品監(jiān)督管理部門轄屬藥品檢驗所之外的受托檢驗機構(gòu)，其檢驗過程存在的問題，還需要進行深入調(diào)研、檢查、總結(jié)。上述問題產(chǎn)生的原因包括多個方面，有的是因為藥品生產(chǎn)企業(yè)對委托生產(chǎn)與委托檢驗管理不夠重視，有的是因為藥品生產(chǎn)企業(yè)自身水平有限，還有的是因為藥品生產(chǎn)企業(yè)出于自身利益考慮有意而為之。很多問題是互相影響的，比如不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料的投料問題，可以由合同對職責(zé)劃分不明確、委托方監(jiān)督不到位、受托方對原料把關(guān)意識不強等多方面問題所造成。委托生產(chǎn)與委托檢驗管理有其自身的復(fù)雜性，其不到位造成的危害，已有前車之鑒。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須重視委托生產(chǎn)與委托檢驗的管理，嚴(yán)格按照藥品GMP以及《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》［5］等法律法規(guī)的要求對委托生產(chǎn)與委托檢驗進行管理。

［1］中華人民共和國國家藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）［S］.北京：中華人民共和國國家藥品監(jiān)督管理局令第9號，1999.

［2］中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.北京：中華人民共和國國家衛(wèi)生部令第79號，2011.

［3］中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南（質(zhì)量管理體系）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

［4］中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南（質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

［5］中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中華人民共和國藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定［S］.北京：中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第36號），2014

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A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.09.078

廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，廣東廣州 510080

廣東省促進科技服務(wù)業(yè)發(fā)展計劃項目（項目編號：2013B040401011）資助

陳佩毅，副主任藥師；E-mail：957024986@qq.com