李釩（天津渤海職業(yè)技術(shù)學(xué)院，天津300402）

溫度敏感藥物釋放體系的研究進(jìn)展

李釩
（天津渤海職業(yè)技術(shù)學(xué)院，天津300402）

溫度敏感型聚合物能隨環(huán)境溫度的變化發(fā)生相應(yīng)的相變或體積變化，其被作為藥物釋放載體。研究者們已經(jīng)設(shè)計(jì)合成了多種具有不同結(jié)構(gòu)的溫度敏感型藥物控制釋放載體。

溫度響應(yīng)；控制釋放；高分子聚合物；載藥體系

環(huán)境感應(yīng)型高分子聚合物的分子結(jié)構(gòu)、物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)能隨外界環(huán)境條件(如溫度、pH值、光、電場(chǎng)、磁場(chǎng))的微小變化而產(chǎn)生快速響應(yīng)，又稱智能聚合物[1]。本文將闡述溫度敏感型聚合物及以其為基礎(chǔ)的藥物控制釋放體系的研究進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)。

1溫度響應(yīng)機(jī)理

聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM），是一種典型的溫敏型聚合物分子，它的結(jié)構(gòu)特征是其分子鏈?zhǔn)莾捎H性的。同時(shí)具有親水性基團(tuán)和疏水性基團(tuán)。親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)都會(huì)與水在分子內(nèi)和分子間會(huì)產(chǎn)生相互作用力[2]。常溫下，線性PNIPAM分子溶于水中形成均勻的溶液，當(dāng)溫度升高至30～35℃之間的某一溫度時(shí)，溶液發(fā)生相分離，表現(xiàn)出低臨界溶解溫度（LCST）。交聯(lián)的PNIPAM水凝膠在常溫下溶脹，而在相變點(diǎn)附近，溫度變化不到1℃，就能引起明顯的體積收縮變化。這種兩親性分子具有溫度敏感性是因?yàn)槌叵戮酆衔锱c水分子通過范德華力和氫鍵，形成有氫鍵連接，有序化程度較高的溶劑化層。而當(dāng)溫度升高，部分氫鍵被破壞，疏水基團(tuán)與水分子之間的締合被破壞，大分子內(nèi)及分子間的締合作用加強(qiáng)，最終形成疏水層，水分子從溶劑化層被排除，表現(xiàn)為相變。

除了上述的可逆的相轉(zhuǎn)變溫度相應(yīng)體系，還有一種溫度響應(yīng)體系就是聚合物水溶液在常溫下是溶液狀態(tài)，而其在臨界溫度下能迅速轉(zhuǎn)變水凝膠。這種響應(yīng)方式與第一種不同的是發(fā)生了化學(xué)變化，且轉(zhuǎn)變過程是不可逆的[3]。

2溫敏載藥控釋體系的結(jié)構(gòu)

單一的溫敏性聚合物或溫敏性聚合物水凝膠如果用作載藥體系，其適用范圍還是受到一定的限制。例如PNIPAM的LCST大概在32℃左右[4]，不適宜在人體溫度37℃下使用。因此溫敏性聚合物在使用時(shí)通常都會(huì)經(jīng)過一定的改性，例如，加入其它鏈段或組分來調(diào)節(jié)它的響應(yīng)溫度，調(diào)節(jié)系統(tǒng)的響應(yīng)速率，或者接入一些其他基團(tuán)來改進(jìn)它的功能使其具有雙重響應(yīng)功能甚至多響應(yīng)性。從溫敏聚合物的實(shí)際應(yīng)用上來看，可以根據(jù)其聚合物的結(jié)構(gòu)，大致劃分為以下幾種結(jié)構(gòu)：互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（半互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)）、芯殼膠束結(jié)構(gòu)、樹枝狀接枝大分子、微膠囊結(jié)構(gòu)等。

2.1互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)是由兩種或兩種以上聚合物網(wǎng)絡(luò)相互穿透或纏結(jié)所形成的一類獨(dú)特的化學(xué)共混網(wǎng)絡(luò)體系，其中一種網(wǎng)絡(luò)是在另一種網(wǎng)絡(luò)的存在下現(xiàn)場(chǎng)聚合或交聯(lián)形成的。當(dāng)只有一種聚合物交聯(lián)時(shí)，其產(chǎn)物稱為半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(semi-IPN)[5]。

Zhang[6]合成了溫敏性聚乙烯醇/聚N-異丙基丙烯酰胺（PVA/PNIPAAm）半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠。將PVA滲入PNIPAAm網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中形成半互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，PVA能促進(jìn)水分子的釋放，并使聚合物層的致密度下降。當(dāng)水凝膠發(fā)生結(jié)構(gòu)變化時(shí)，水分子能迅速滲出，促進(jìn)收縮。實(shí)驗(yàn)表明PVA含量對(duì)凝膠的收縮速率有很大的影響，當(dāng)PVA含量增加，半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠的響應(yīng)速率提高。這種快速響應(yīng)系統(tǒng)可用于生物大分子載藥釋放體系。

2.2芯殼膠束結(jié)構(gòu)

溫敏性聚合物多具有兩親性結(jié)構(gòu)，在一定條件下，這些聚合物分子能夠形成芯殼結(jié)構(gòu)的膠束。芯殼膠束結(jié)構(gòu)的聚合物也多為嵌段聚合物，但是芯殼膠束結(jié)構(gòu)的芯和殼能同時(shí)具備不同的性能，能獲得更好的藥物控制釋放效果，因此在此單獨(dú)闡述。

Qiao,Niu等[7]人利用不同分子量的N,異丙基丙烯酰胺-丙氨酸嵌段共聚物(PNIPAAm-b-PAla)合成藥物釋放體系。嵌段共聚物有比純的PNIPAAm稍低的LCST。并且，隨著嵌段共聚物中聚丙氨酸鏈段的含量增加，嵌段聚合物的LCST值下降。實(shí)驗(yàn)還表明兩親性的(PNIPAAm-b-PAla)共嵌段聚合物可以自組裝形成球形的芯殼膠束結(jié)構(gòu)。這一膠束載體在很窄的溫度范圍內(nèi)有明顯的相轉(zhuǎn)變。此膠束載體不僅具有良好的親水性和溶解性，還具有生物可降解性。通過載入阿霉素（一種抗腫瘤抗生素）作為模型藥物，其釋放行為證明這一膠束載體能明顯延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間（有效作用時(shí)間超過20h）。

Ma,Liu等[8]人合成了一種具有溫度、pH值雙重響應(yīng)功能的N,N-二乙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸共聚物(P(DEA-co-MAA))，此種微凝膠具有溫度敏感的芯結(jié)構(gòu)和PH值敏感的殼結(jié)構(gòu)。并且，隨著MAA含量的增加，共聚物的LCST逐漸增加，當(dāng)MAA含量達(dá)到100uL時(shí)，共聚物的LCST能達(dá)到人體的生理溫度。當(dāng)MAA單元在酸環(huán)境下質(zhì)子化時(shí)，它能從強(qiáng)疏水性變?yōu)閺?qiáng)親水性，這種極性和溶解度的變化使共聚物能夠?qū)Νh(huán)境的pH值響應(yīng)。

2.3樹枝狀大分子

樹枝狀大分子通過構(gòu)建反應(yīng)可以使其內(nèi)部形成巨大的疏水空間，從而在內(nèi)部包合難溶于水的藥物。將樹枝狀大分子作為藥物載體，將溫敏性聚合物分子接到樹枝狀大分子表面，能夠獲得與一般釋放效果相反的控制釋放體系。王偉等[9]通過將溫度敏感性材料PNIPAm接枝到具有疏水空腔的低代數(shù)聚酰胺-胺類樹枝狀大分子上，并以吲哚美辛為模型藥物，研究其對(duì)于難溶性藥物的增溶及溫度控制釋放性能。在低代數(shù)的樹枝狀大分子上接上PNI?PAm，PNIPAm在其LCST以上發(fā)生相轉(zhuǎn)變，收縮堆積到樹枝狀大分子的空腔口，阻止了藥物從樹枝狀大分子內(nèi)部溶出，降低藥物釋放速率。達(dá)到控制釋放的效果。

2.4微膠囊結(jié)構(gòu)

微膠囊技術(shù)是將囊心物質(zhì)(芯材)分細(xì)，然后以這些微滴(粒)為核心使聚合物等成膜材料(壁材)在其上沉積、涂層，形成一層薄膜，將囊心微滴(粒)進(jìn)行包覆而形成微膠囊。微膠囊由于囊心被包覆而與外界環(huán)境隔離，可使其免受溫度、氧氣和紫外線等因素的影響，使囊心的性能被完整的保存下來，只有在適當(dāng)條件下，才會(huì)將芯材物質(zhì)釋放出來[10]。

以溫度敏感性聚合物作為微膠囊芯材或壁材[11]，或作為微膠囊孔道上溫敏開關(guān)，將藥物包載在微膠囊里，在一定的溫度刺激（控制）下，藥物從微膠囊內(nèi)部釋放出來，對(duì)病變組織進(jìn)行治療。

Hiroshi等[12]設(shè)計(jì)了一種新型的熱響應(yīng)型脂質(zhì)體，包覆了PNIPAM與十八烷基丙烯酸酯共聚物的二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)囊泡。將鈣黃綠素作為模型藥物載入微膠囊中，在30℃一下，鈣黃綠素的釋放是被限制的，當(dāng)溫度升到30～35℃，鈣黃綠素的釋放顯著加強(qiáng)。

巨曉潔等[13]研究了膜孔內(nèi)接枝PNIPAM“開關(guān)”的溫敏型控制釋放微囊載體的制備。采用界面聚合法制備了聚酰胺多孔微膠囊，然后再利用等離子體接枝填孔聚合法將PNIPAM接枝到微囊膜孔中作為溫敏開關(guān)。實(shí)驗(yàn)在35℃條件下（PNIPAM分子收縮，膜孔開啟狀態(tài)下）將微囊浸入含VB12的溶液中振蕩滲析72h，以實(shí)現(xiàn)將藥物封裝到聚酰胺微囊中。釋放實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)溫度在PNIPAM的LCST以下時(shí)，膜孔內(nèi)PNIPAM分子鏈膨脹而使膜孔呈“關(guān)閉”狀態(tài)，從而限制囊內(nèi)溶質(zhì)分子通過，于是釋放速率慢；而當(dāng)環(huán)境溫度高于LCST時(shí)，PNIPAM分子鏈變?yōu)槭湛s狀態(tài)而使膜孔“開啟”，為微囊內(nèi)溶質(zhì)分子的釋放敞開通道，于是釋放速率快。實(shí)現(xiàn)了藥物的溫度控制釋放。

Liu等[14]利用聚環(huán)氧乙烯-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物做為交聯(lián)熱響應(yīng)的殼層，親水性的芯。并在芯材里引入磁性材料，增加了納米膠囊的磁響應(yīng)特性。溫度敏感的外殼在40℃時(shí)會(huì)有一個(gè)相轉(zhuǎn)變，收縮導(dǎo)致芯材滲透出來。實(shí)驗(yàn)表明，芯材在25℃釋放很少，而在45℃很快釋放出一半。這種引入磁性粒子作為靶向材料，納米膠囊外壁還有熱響應(yīng)材料做溫度控制釋放的結(jié)構(gòu)非常適應(yīng)與定點(diǎn)、定時(shí)給藥。協(xié)同提高藥物利用效率。

3其他溫度響應(yīng)藥物釋放體系

目前，大部分的溫度敏感性控制釋放體系是依賴于溫敏性聚合物的，而Chang, Stride等[15]開發(fā)了一個(gè)新型的溫度響應(yīng)藥物釋放體系：能封裝揮發(fā)性液體，無毒的，具有溫度響應(yīng)性但卻不依賴智能聚合物的藥物釋放體系。在這個(gè)不依賴智能聚合物的體系里，用全氟正己烷（PFH）作為響應(yīng)要素。PFH在常溫下是一種低表面張力的生物惰性液體，而又因?yàn)樗邠]發(fā)性和高的氧溶解度，它能很容易轉(zhuǎn)化為氣態(tài)。Chang等[15]將PFH接到了芯殼結(jié)構(gòu)上，并對(duì)如何通過溫度來控制這一轉(zhuǎn)變進(jìn)行了研究。

4總結(jié)與展望

為了促進(jìn)靶向式控制釋放藥物載體的實(shí)現(xiàn)，人們已經(jīng)在設(shè)計(jì)和開發(fā)各種不同結(jié)構(gòu)類型的溫度感應(yīng)型載藥體系。這些載藥釋放體系的溫度靈敏度已經(jīng)比較高。能實(shí)現(xiàn)將響應(yīng)溫度調(diào)節(jié)到體溫37℃左右。并且，與其它刺激-響應(yīng)功能材料相結(jié)合，也制備出了多種雙重響應(yīng)甚至多響應(yīng)的控制釋放體系，為探索定點(diǎn)、定時(shí)、定量給藥開創(chuàng)了一條可能的途徑。

但是，目前大部分的研究仍舊只限于體外釋放實(shí)驗(yàn)，與臨床實(shí)驗(yàn)以及實(shí)際應(yīng)用的距離還比較遠(yuǎn)。還有很多難點(diǎn)需要解決。需要解決的問題大致包括：提高溫度敏感控制釋放體系的生物相容性、降低毒副作用、提高體系的響應(yīng)速率等等。深入研究解決這些難題，不斷推進(jìn)溫度控制釋放體系的發(fā)展，成熟的溫度控制釋放體系最終將給醫(yī)學(xué)診斷和治療帶來突破性的進(jìn)展，為人類健康造福。

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10.3969/j.issn.1008-1267.2016.02.002

O631.2

A

1008-1267（2016）02-0003-03

2016-01-14

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