梁永智

(天津市紅橋區(qū)佳園里衛(wèi)生中心，天津 300134)

影響硝酸甘油臨床療效的因素分析

梁永智

(天津市紅橋區(qū)佳園里衛(wèi)生中心，天津 300134)

硝酸甘油(NTG)作為抗心絞痛的經(jīng)典藥物已有一個(gè)多世紀(jì)，隨著其廣泛應(yīng)用人們發(fā)現(xiàn)，除此之外，其還有許多其他作用，如介入現(xiàn)象、降低肝硬化門靜脈高壓、治療高血壓急癥、預(yù)防氣管拔管引起的心血管反應(yīng)、治療心源性休克和治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。硝酸甘油不同藥理作用的發(fā)揮受多種因素的影響，主要是基因因素、劑型因素、聯(lián)合用藥因素，用藥劑量、給藥途徑、個(gè)體差異及患者的生理狀態(tài)也會(huì)對(duì)其藥效造成影響。雖然硝酸甘油臨床應(yīng)用歷史悠久，在很多情況下極其奏效，但其一些不良反應(yīng)不容忽視，而且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥，甚至?xí)a(chǎn)生毒理作用。本文綜述了硝酸甘油的藥理作用、不良反應(yīng)和耐受性及產(chǎn)生不良反應(yīng)和耐受性的可能機(jī)制，還有影響硝酸甘油藥效的因素。

硝酸甘油，NO，心絞痛，聯(lián)合用藥，劑型

一氧化氮(NO, 即內(nèi)皮炎生化松弛因子，EDRF)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要調(diào)節(jié)因子，作用于鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)濃度增加。cGMP作用于平滑肌細(xì)胞，有擴(kuò)張血管的作用；作用于血小板，有抑制血小板凝聚的作用。一些病理變化可造成NO的生成受阻，使患者表現(xiàn)出一系列的臨床癥狀[1]。

硝酸甘油在體內(nèi)經(jīng)過(guò)有巰基參加的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生NO，彌補(bǔ)內(nèi)源性NO的不足，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。通過(guò)擴(kuò)張血管，改善心肌缺血區(qū)供血供氧，降低心臟前負(fù)荷，降低心肌耗氧量；對(duì)血小板的凝聚作用的抑制，可能對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死的治療有幫助[2，3]。硝酸甘油主要經(jīng)腸胃道、皮膚、黏膜迅速吸收。硝酸甘油體內(nèi)代謝涉及多種代謝酶活性、內(nèi)源性活性物質(zhì)水平以及受體活性變化，其代謝途徑尚未明了[4]。

1 硝酸甘油的藥理作用

在心腦血管方面，硝酸甘油可以治療心絞痛、高血壓急癥、急性心肌梗死、慢性充血性心衰、心源性休克、肝硬化門脈高壓；其他治療作用包括治療哮喘、化學(xué)性肺水腫、食管靜脈出血、膽絞痛、腎絞痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、輸尿管結(jié)石、老年糖尿病患者頑固性疼痛、術(shù)后尿潴留；另外，硝酸甘油還有治療急性水腫性胰腺炎、肛裂、陽(yáng)痿、痛經(jīng)，預(yù)防乳腺癌術(shù)后皮瓣壞死，終止早產(chǎn)，預(yù)防氣管拔管引起的心血管反應(yīng)，治療支氣管擴(kuò)張大咯血和介入現(xiàn)象等的報(bào)道[5，6]。

2 影響硝酸甘油藥效的因素

2.1 基因因素

2.1.1 線粒體乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase，ALDH2)基因多態(tài)性對(duì)硝酸甘油效應(yīng)的影響 近幾年有研究提示ALDH2基因在硝酸甘油對(duì)肺部及循環(huán)系統(tǒng)血管床的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用[7]。線粒體乙醛脫氫酶2是硝酸甘油的有效代謝物一氧化氮形成的關(guān)鍵酶，研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因在12號(hào)外顯子504位點(diǎn)存在一個(gè)點(diǎn)突變，出現(xiàn)堿基置換(G-A)，因而ALDH2基因存在ALDH2*1、ALDH2*2 兩個(gè)等位基因，ALDH2*1/ALDH2*1基因型(野生型)具有ALDH2的正?；盍Γ珹LDH2*1/ALDH2*2基因型(突變型雜合型)存在6%的酶活力，而ALDH2*2/ALDH2*2基因型(突變型純合型)則完全喪失酶的活力[8，9]。

張怡等[10]根據(jù)硝酸甘油藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選取含服硝酸甘油前及服藥后5 min、15 min 三個(gè)具有代表意義的時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)用無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀(ICG)監(jiān)測(cè)健康人含服硝酸甘油前后無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)CO及SVR的變化，評(píng)價(jià)硝酸甘油的效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含服硝酸甘油后5 min 及15 min 較含服硝酸甘油前比較：①野生型CO均上升，突變型CO均下降。②兩種基因型的SVR均下降，野生型下降幅度較大，即ALDH2基因多態(tài)性影響反應(yīng)硝酸甘油效應(yīng)的CO及SVR的變化。說(shuō)明健康受試者含服硝酸甘油后無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)CO及SVR的變化與ALDH2基因型有關(guān)。但趙吉等[11]選取臨床經(jīng)冠脈造影確診為冠心病(主要冠脈狹窄≥50%)并有穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作史及穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作時(shí)單獨(dú)舌下含服過(guò)硝酸甘油的患者，將患者分為硝酸甘油有效組及無(wú)效組，根據(jù)硝酸甘油起效時(shí)間將有效組進(jìn)一步分為迅速起效組及緩慢起效組，測(cè)定ALDH2基因型，分別比較有效組與無(wú)效組之間、迅速起效組與緩慢起效組之間以及迅速起效組與無(wú)效組之間的基因型分布情況。結(jié)果在有效組與無(wú)效組之間、迅速起效組與緩慢起效組之間以及迅速起效組與無(wú)效組之間，均未發(fā)現(xiàn)ALDH2基因型分布存在顯著性差異。

2.1.2 降鈣素基因相關(guān)肽對(duì)硝酸甘油效應(yīng)的影響 降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)為辣椒素敏感感覺(jué)神經(jīng)的主要遞質(zhì)，廣泛分布于心血管組織。CGRP具有強(qiáng)效舒張血管、強(qiáng)心、保護(hù)血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞等復(fù)雜的心血管作用, 其釋放受多種內(nèi)源性活性物質(zhì)(包括NO)所調(diào)節(jié)[12]。

杜艷華等[13]研究發(fā)現(xiàn)降鈣素基因相關(guān)肽介導(dǎo)硝酸甘油的舒血管作用、心臟保護(hù)作用、影響硝酸甘油釋放NO。其依據(jù)是：①硝酸甘油與CGRP均能舒張血管和保護(hù)心肌與內(nèi)皮細(xì)胞，且兩者半衰期相似；②硝酸甘油能上調(diào)CGRP mRNA表達(dá)并增加血漿CGRP含量；③辣椒素耗竭CGRP或用鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑均能取消硝酸甘油促CGRP合成與釋放，并顯著減弱其舒血管和降血壓作用。

2.1.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)硝酸甘油效應(yīng)的影響 硝酸甘油在急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛中廣泛應(yīng)用，而這些情況下血小板聚集和血栓形成起著重要作用。黃雅樂(lè)等[14]研究發(fā)現(xiàn)加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的血小板聚集抑制程度較硝酸甘油組明顯，臨床情況改善也較硝酸甘油組明顯。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑加強(qiáng)硝酸甘油抗血小板聚集作用主要與血小板環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷和血漿6-酮-前列腺素F1α有關(guān)。即卡托普利和不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均可加強(qiáng)硝酸甘油的抗血小板聚集的作用。

2.2 劑型因素和給藥方法對(duì)硝酸甘油效應(yīng)的影響 目前，硝酸甘油的劑型，國(guó)內(nèi)外已上市很多，包括片劑(口頰片、舌下片)、注射劑、軟膏劑、透皮貼劑、口腔噴霧劑、氣霧劑等。硝酸甘油常見(jiàn)的給藥方式有靜脈直接滴注、舌下以及微量注射泵。

2.2.1 硝酸甘油舌下給藥劑型 舌下含服對(duì)于急性心絞痛患者前期有效，能夠快速緩解心絞痛癥狀，但是由于硝酸甘油本身半衰期短，故作用時(shí)間短，在后期需要輔助靜脈滴注或者微量注射泵法。①片劑：硝酸甘油舌下片給藥后，很快被口腔黏膜的毛細(xì)血管吸收，匯總至黏膜內(nèi)層大血管，通過(guò)頸內(nèi)靜脈直至心臟，隨血液循環(huán)向全身分布, 不存在胃腸吸收不完全和肝臟首過(guò)作用。舌下給藥起效快, 但維持時(shí)間短；但是硝酸甘油具有高度的揮發(fā)性，藥片含量不穩(wěn)定, 且發(fā)現(xiàn)藥片之間的硝酸甘油會(huì)互相遷移。陳小微等[15]通過(guò)對(duì)不同劑型硝酸甘油預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)術(shù)后胰腺炎(PEP)的作用分析及安全性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)舌下含服硝酸甘油預(yù)防能明顯降低PEP發(fā)生率, 其他劑型效果尚不肯定。②膜劑：硝酸甘油膜劑用基質(zhì)PVP和PVA制成，由于PVP、PVA對(duì)硝酸甘油的物理包覆作用，故比硝酸甘油片穩(wěn)定性好，含量均勻不易下降，釋藥迅速，臨床奏效快，工藝簡(jiǎn)單, 適于醫(yī)院制作，使用攜帶方便。

2.2.2 硝酸甘油的口服劑型 ①膠囊劑：血液動(dòng)力學(xué)的研究表明，口服硝酸甘油膠囊后能降低靜脈張力達(dá)l h以上。本品大劑量(13～19.5 mg)能降低充血性心衰病人的左心室充盈壓力達(dá)4 h之久。②微囊化制劑：硝酸甘油制成微囊可使藥物在腸胃道逐漸地全部釋放，維持時(shí)間比舌下給藥長(zhǎng)得多[16]。

2.2.3 硝酸甘油局部用藥劑型 硝酸甘油油膏：以羊毛脂-凡士林為基質(zhì)的2%硝酸甘油油膏，高效、安全。其經(jīng)皮吸收和生物利用度受解剖部位、皮膚的水化作用、賦形劑種類、使用面積、劑量和影響皮膚血流變化的因素(例如溫度)影響。邱楓等[18]研究中國(guó)健康志愿者單劑量涂敷硝酸甘油軟膏后的藥代動(dòng)力學(xué)行為，讓10名健康志愿者單劑量在肛周涂敷硝酸甘油軟膏0.375 g(含硝酸甘油0. 75 mg)，得出硝酸甘油體內(nèi)吸收不規(guī)則，僅有少量吸收，血藥濃度較低的結(jié)論。

2.2.4 硝酸甘油靜脈滴注給藥 靜脈直接滴注可快速達(dá)到血藥濃度，但是由于滴速難控制，比較容易發(fā)生不良反應(yīng)。孫婧[19]對(duì)靜脈滴注硝酸甘油治療慢性心力衰竭的臨床觀察，將57例心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為對(duì)照組(22例)和治療組(35例)。對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加硝酸甘油靜脈滴注，觀察兩組患者癥狀及心功能好轉(zhuǎn)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率91.4%明顯高于對(duì)照組63.6%，即該法的療效及實(shí)用性好。

2.2.5 硝酸甘油微量注射泵法給藥 微量注射泵法可以有效控制藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度，保持有效血藥濃度，減少低血壓、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生。劉艷紅[17]探討硝酸甘油不同給藥方法治療心絞痛的效果，得出微量注射泵治療心絞痛，可有效促進(jìn)患者的康復(fù)，改善其生存狀態(tài)，值得推廣的結(jié)論。

2.3 聯(lián)合用藥因素

2.3.1 低分子肝素聯(lián)合硝酸甘油 孫立宏[20]探討低分子肝素聯(lián)合硝酸甘油治療冠心病的療效及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，通過(guò)研究得出低分子肝素聯(lián)合硝酸甘油治療冠心病有顯著效果，而且能夠明顯改善患者的血液動(dòng)力學(xué)水平，值得推廣使用的結(jié)論。

23.2 硝酸甘油聯(lián)合利多卡因 小橈動(dòng)脈內(nèi)徑(RAD)和血管痙攣是橈動(dòng)脈插管的障礙。對(duì)于橈動(dòng)脈插管冠脈造影術(shù)，硝酸甘油已被證明可有效治療橈骨動(dòng)脈痙攣；利多卡因皮下注射結(jié)合二硝酸異山梨酯已經(jīng)顯示出可提高橈動(dòng)脈插管的成功率。為了解NTG聯(lián)合利多卡因是否會(huì)削弱增加RAD，防止插管前痙攣的效應(yīng)，David T Majure等[21]研究發(fā)現(xiàn)，局部用硝酸甘油加利多卡因30～60 min內(nèi)可顯著增加RAD，而不會(huì)影響全身血壓。

2.3.3 多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油 姚美娟等[22]探討多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油治療慢性頑固性心力衰竭的療效。通過(guò)研究得出多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油治療頑固性心力衰竭比單用硝酸甘油療效更好、見(jiàn)效更快，尤其適合洋地黃使用受限、利尿劑慎用的老年患者，對(duì)不適宜應(yīng)用洋地黃、利尿劑慎用的頑固性心力衰竭患者，特別是并發(fā)有腎功能不全的老年患者，多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油治療是一種較理想的方法，具有療效好、見(jiàn)效快、安全、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，可以縮短癥狀緩解時(shí)間和住院時(shí)間。

2.3.4 硝酸甘油聯(lián)合酚妥拉明 張丹等[23]分析小劑量硝酸甘油聯(lián)合酚妥拉明治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的臨床療效與安全性。通過(guò)研究得出的結(jié)論是小劑量硝酸甘油聯(lián)合酚妥拉明可以有效改善新生兒肺動(dòng)脈高壓的各項(xiàng)指標(biāo)，提高治療效果，且有良好的治療安全性，值得在臨床中廣泛應(yīng)用。

2.3.5 垂體后葉素聯(lián)合硝酸甘油 徐大林等[24]評(píng)價(jià)小劑量垂體后葉素聯(lián)合硝酸甘油治療咯血的療效及不良反應(yīng)，結(jié)論是小劑量垂體后葉素聯(lián)合硝酸甘油治療中量咯血比垂體后葉素單藥治療療效明顯提高, 且能減少垂體后葉素不良反應(yīng)。

2.3.6 艾司洛爾聯(lián)合硝酸甘油 李勝德等[25]研究不同劑量艾司洛爾對(duì)硝酸甘油控制性降壓的影響。通過(guò)研究得出的結(jié)論是，艾司洛爾聯(lián)合硝酸甘油進(jìn)行控制性降壓用于腦動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)病人降壓效果確切, 有較大安全系數(shù)。

2.4 劑量因素 路考生[26]觀察口服硝酸甘油對(duì)于骨質(zhì)疏松大鼠骨折術(shù)后骨愈合的影響，探究不同劑量的硝酸甘油對(duì)于去勢(shì)骨質(zhì)疏松大鼠骨折術(shù)后的輔助治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量、中劑量和高劑量硝酸甘油組體內(nèi)NO 濃度較對(duì)照組高，低劑量和中劑量組骨折愈合情況較同期對(duì)照組與高劑量組好，骨痂處骨小梁數(shù)量較多。即低劑量、中劑量硝酸甘油促進(jìn)骨折的愈合，而高劑量無(wú)促進(jìn)骨折愈合作用。王群英等[27]探討不同劑量硝酸甘油對(duì)大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響及對(duì)大鼠離體缺血再灌注心肌的影響。結(jié)論是硝酸甘油對(duì)缺血再灌注心肌的作用與劑量有關(guān)。靜脈持續(xù)1 h 泵入小劑量硝酸甘油( 2 μg/kg·min-1) 對(duì)大鼠血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，但卻能明顯減輕心肌組織缺血再灌注損傷，大劑量硝酸甘油(6 μg/kg·min-1)則加劇損傷。吳靜[28]比較硝酸甘油不同劑量對(duì)急性左心衰竭患者治療效果，并分析其藥理作用，結(jié)論是采用硝酸甘油治療急性左心衰竭療效確切，其中大劑量硝酸甘油起效迅速，可以更快更好地緩解癥狀，具有積極的臨床意義。

3 硝酸甘油的不良反應(yīng)和耐受性

硝酸甘油用于治療心絞痛療效確切，且其應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)大，但隨該藥在臨床的廣泛長(zhǎng)期應(yīng)用，會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)和耐受性。目前發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)主要有：竇性心動(dòng)過(guò)緩、室顫、休克、胃輕癱、急性心肌梗死、急性左心力衰竭、心肌缺血加重、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、精神失常、視物模糊、聽(tīng)力障礙、高鐵血紅蛋白血癥、劇烈頭痛和停藥綜合征等[29，30]。硝酸甘油長(zhǎng)期應(yīng)用不僅可以影響其在平滑肌細(xì)胞中生物活化途徑的各個(gè)環(huán)節(jié), 還可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙, 致使硝酸甘油引起的血管生物學(xué)效應(yīng)降低，具體表現(xiàn)為擴(kuò)張外周血管改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈改善心肌缺血作用迅速減弱、甚至消失，即形成了所謂的硝酸甘油耐受。其機(jī)制為：①硝酸甘油生物轉(zhuǎn)化酶的活性降低；②NO/cGMP/PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑；③血管內(nèi)皮功能障礙[31，32]。李濤等[33]依據(jù)硝酸甘油耐受性的最新研究成果，即超氧陰離子增多導(dǎo)致一氧化氮大量滅活，從而導(dǎo)致硝酸甘油擴(kuò)血管效應(yīng)大幅下降，產(chǎn)生耐受性，提出采用超氧陰離子清除劑維生素C清除超氧陰離子，保護(hù)一氧化氮不被滅活，可以改善硝酸甘油的耐受性，提高了治療效果，并通過(guò)研究得到證實(shí)。石曌玲等[34]研究發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶2(ALDH2)激動(dòng)劑(Alda-1)激活A(yù)LDH2可顯著抑制對(duì)硝酸甘油耐受(NT)導(dǎo)致的大鼠心肌缺血/再灌注損傷(MI/RI)加重，其機(jī)制可能與減輕心肌蛋白質(zhì)氧化損傷有關(guān)。

4 總結(jié)

雖然硝酸甘油臨床應(yīng)用歷史悠久，關(guān)于其研究已有很多，但是其作用機(jī)制還沒(méi)有完全清楚，其耐受性和不良反應(yīng)等問(wèn)題還沒(méi)有徹底解決，為了更好地發(fā)揮硝酸甘油的藥理作用，提高其生物利用度，還需要大量的研究和實(shí)驗(yàn)。

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2016-01-29

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