于辰華，陸蘇，劉紅

乳腺癌新輔助化療療效與疾病預(yù)后研究進(jìn)展

于辰華，陸蘇，劉紅Δ

新輔助化療用于乳腺癌已有多年，并已取得可喜成績(jī)，但其遠(yuǎn)期療效及對(duì)疾病預(yù)后的影響尚不明確。據(jù)目前資料顯示，乳腺癌新輔助化療后，乳腺及腋窩淋巴結(jié)均無浸潤(rùn)性癌及原位癌成分的病理完全緩解的患者有著較好的遠(yuǎn)期獲益，而對(duì)于侵襲性較強(qiáng)分子分型的乳腺癌，即使達(dá)病理完全緩解的患者仍有相對(duì)較高的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，尚少見新輔助化療后殘余病灶繼續(xù)治療的大型臨床試驗(yàn)報(bào)道，故該方面的研究成為今后關(guān)注的課題。本文對(duì)新輔助化療后病理完全緩解或尚有殘余病灶繼續(xù)治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為臨床深入開展該療法提供參考。

乳腺腫瘤；新輔助化療；病理完全緩解；殘余病灶；綜述

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作為局部晚期及降期保乳乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法已得到廣泛認(rèn)可。初診因?yàn)槟[物過大而不具備保乳條件的乳腺癌，若患者保乳意愿強(qiáng)烈，且其他條件符合保乳標(biāo)準(zhǔn)，則可給予新輔助化療使腫瘤降期，以提高保乳成功率或爭(zhēng)取較好的美觀效果，對(duì)局部晚期乳腺癌則可使大部分腫瘤縮小，以爭(zhēng)取得到更好的手術(shù)機(jī)會(huì)。

目前研究顯示，新輔助化療后達(dá)病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者總生存期（overall survival，OS）及無病生存期（disease free survival，DFS）明顯高于未達(dá)pCR者，但乳腺癌中新輔助化療的pCR率僅為10%～20%［1-2］，且不同分子分型乳腺癌的pCR率也不盡相同。雖然已有多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)于新輔助化療未達(dá)pCR的患者，術(shù)后針對(duì)殘余病灶的繼續(xù)治療或許能給患者帶來更多獲益，但結(jié)果尚待進(jìn)一步驗(yàn)證［3］。最新NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南資料顯示，術(shù)前給予足療程的化療后，術(shù)后額外的化療療程并不能增加患者獲益［2］，且也無數(shù)據(jù)表明在新輔助化療過程中因患者病情無明顯變化而中途換用其他化療方案會(huì)改善患者預(yù)后。對(duì)新輔助化療后未達(dá)pCR的患者，其殘余病灶可分為乳腺及腋下不同部位殘存浸潤(rùn)性癌或原位癌成分。對(duì)于此類患者是否仍需后續(xù)治療及采用何種治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。本文針對(duì)乳腺癌新輔助化療療效及預(yù)后情況進(jìn)行綜述如下。

1 新輔助化療后達(dá)pCR

1.1 pCR與不同分子分型pCR的定義尚未定論，但目前被較為廣泛接受的定義是化療后乳腺原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均未再發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤證據(jù)。研究表明，分子分型不同的乳腺癌對(duì)新輔助化療的敏感性不同，其不同亞型達(dá)到pCR的概率也各不相同。Luminal亞型激素受體高表達(dá)對(duì)內(nèi)分泌治療高度敏感，而對(duì)化療的敏感性相對(duì)較低，此亞型達(dá)到pCR后并不能很好地預(yù)測(cè)預(yù)后。但基底樣亞型乳腺癌對(duì)化療高度敏感，其pCR率可達(dá)45%～56%［4］。對(duì)于存在乳腺癌1號(hào)基因（BRCA-1）突變的患者，單用鉑類其pCR可高達(dá)83%［5］?；讟尤橄侔┚哂懈咔忠u性、高轉(zhuǎn)移性，其預(yù)后相對(duì)較差，在多項(xiàng)關(guān)于新輔助化療報(bào)道的文獻(xiàn)中均將基底樣亞型乳腺癌達(dá)pCR作為預(yù)后較好的指標(biāo)［4］。

1.2 pCR與復(fù)發(fā)率最近來自12個(gè)大型臨床試驗(yàn)包括11 955例患者的薈萃分析證實(shí)，即使新輔助化療后達(dá)到pCR，5年內(nèi)仍有15%的復(fù)發(fā)率［6-7］。部分臨床試驗(yàn)將pCR替代OS作為首要試驗(yàn)終點(diǎn)，但個(gè)體患者pCR的預(yù)后價(jià)值應(yīng)與新輔助化療中pCR作為遠(yuǎn)期療效指標(biāo)的價(jià)值相區(qū)分。對(duì)于Luminal亞型，pCR并不能很好地預(yù)測(cè)預(yù)后。盡管Luminal亞型達(dá)到pCR的概率較三陰亞型低，但其總體預(yù)后仍較好，相反，三陰性乳腺癌達(dá)pCR的概率較高但預(yù)后仍較差。因此，對(duì)于乳腺癌患者，TNM分期、分子分型等仍是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素［8］。von Minckwitz等［9］將31例pCR后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者按臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、絕經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行分組分析發(fā)現(xiàn)，上述指標(biāo)與pCR后復(fù)發(fā)有關(guān)。Ju等［10］隨訪了144例達(dá)pCR的患者，其中14例患者復(fù)發(fā)，通過評(píng)估未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)狀態(tài)等臨床指標(biāo)與pCR后復(fù)發(fā)有關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)種族是影響pCR后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，非裔美國人比其他種族人的復(fù)發(fā)率高5倍。pCR作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床獲益的指標(biāo)已得到認(rèn)可，但即使患者達(dá)pCR也仍有一定的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，目前研究對(duì)達(dá)pCR后復(fù)發(fā)的影響因素仍存在頗多爭(zhēng)議，有待更多大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

上述研究結(jié)果提示，對(duì)于侵襲性較強(qiáng)的乳腺癌，如三陰、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性、Ki-67指數(shù)高的乳腺癌，pCR具有預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值，這類患者的新輔助化療應(yīng)追求pCR以改善預(yù)后；若患者無望達(dá)到pCR，則應(yīng)盡早手術(shù)避免無謂的化療方案調(diào)整或周期延長(zhǎng)帶來的不良反應(yīng)。對(duì)于侵襲性較弱的乳腺癌，如Luminal A、Luminal B型乳腺癌，pCR預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值不大，新輔助化療應(yīng)根據(jù)療效及時(shí)調(diào)整治療方案，不應(yīng)過分地追求pCR。另外，對(duì)于HER-2陽性乳腺癌，已有證據(jù)顯示新輔助治療應(yīng)聯(lián)合靶向治療以獲得更高的pCR率［11］。目前對(duì)于達(dá)到PCR后何種分子分型的乳腺癌更容易復(fù)發(fā)尚無定論。

2 新輔助化療后殘余病灶

2.1 乳腺殘余浸潤(rùn)性癌灶負(fù)荷與預(yù)后Ju等［10］提出以原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)的腫瘤殘余負(fù)荷（residual cancer burden，RCB）指數(shù)來評(píng)估殘余病灶負(fù)荷的模型。RCB指數(shù)分RCB-0～Ⅲ4級(jí)，RCB-0（pCR）與RCB-Ⅰ的乳腺癌患者具有較好的預(yù)后。RCB指數(shù)每上升1個(gè)等級(jí)，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加2倍。RCB指數(shù)提供了一種新的方法來了解殘余病灶。如果新輔助化療后殘余病灶可以作為預(yù)測(cè)OS及未來遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，那么對(duì)殘余病灶進(jìn)行分級(jí)就尤為重要。Symmans等［11］根據(jù)患者治療前后腫瘤大小減少程度進(jìn)行腫瘤反應(yīng)率（tumor response ratio，TRR）評(píng)分，分為TRR0（pCR），TRR≤0.4（部分緩解較強(qiáng)，SPR），0.4＜TRR≤1.0（部分緩解較弱，WPR），TRR＞1.0（腫瘤進(jìn)展，TG）4級(jí)；該研究中218例患者的5年OS隨TRR分級(jí)的增加而呈遞減趨勢(shì)：pCR（90%）、SPR（79%）、WPR（79%）、TG（60%），而病理學(xué)分級(jí)、化療前腫瘤的臨床分期對(duì)預(yù)測(cè)OS并無顯著意義。因TRR分級(jí)將治療前后病灶大小均考慮在內(nèi)，筆者認(rèn)為該方法或許能較好地預(yù)測(cè)OS。

2.2 乳腺殘余導(dǎo)管內(nèi)癌與預(yù)后對(duì)于新輔助化療后原發(fā)灶殘留導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）成分是否影響OS，目前的研究結(jié)論并不一致。美國安德森癌癥中心的研究結(jié)果顯示，新輔助化療后達(dá)true-pCR（乳腺原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)均無浸潤(rùn)性及原位癌殘留）和DCIS-pCR（乳腺局部殘存導(dǎo)管內(nèi)原位癌但原發(fā)灶及腋窩無浸潤(rùn)性癌殘留）2組的5、10年OS、DFS均無明顯差異［12］。而2012年德國一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，true-pCR組DFS明顯優(yōu)于DCIS-pCR組［13］。因此，比登科普夫共識(shí)推薦新輔助化療后術(shù)后病理報(bào)告應(yīng)將是否殘留原位癌及其成分、范圍單獨(dú)匯報(bào)［14］。

2.3 殘余病灶的繼續(xù)治療對(duì)于80%左右術(shù)后仍有殘留病灶患者的術(shù)后繼續(xù)治療需考慮到患者本身的耐受性、依從性及遠(yuǎn)期獲益［15］。目前正在進(jìn)行一些標(biāo)準(zhǔn)療程新輔助化療后針對(duì)殘余病灶繼續(xù)治療的大型臨床試驗(yàn)，相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未報(bào)道。

美國安德森癌癥中心進(jìn)行了一項(xiàng)HER-2陰性患者（NCT00877500）Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，患者接受了足療程的以蒽環(huán)類及紫杉類為基礎(chǔ)的化療后仍殘留有病灶，將其隨機(jī)分為依沙匹隆組（40 mg/m2，21 d/次，6個(gè)周期）和不做任何處理組。德國乳腺癌組織進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)693例新輔助化療后仍殘留浸潤(rùn)性癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT00512993），入組患者隨機(jī)分為接受唑來膦酸組（4 mg聯(lián)合1 000 mg Ca2+和880 I.U維生素D）和不做任何處理組。ABCDE試驗(yàn)（NCT00925652）結(jié)合貝伐單抗、環(huán)磷酰胺、節(jié)食、運(yùn)動(dòng)的綜合治療，觀察術(shù)后輔助3年貝伐單抗組加入節(jié)食干預(yù)與不加入節(jié)食干預(yù)組的生存情況。CIBOMA/2004-01研究將724例三陰性乳腺癌根據(jù)針對(duì)殘余病灶的處理，分為使用卡培他濱（1 000 mg/m2，每日2次）8個(gè)周期作為維持治療組與不做處理組，預(yù)期其5年DFS將從64.7%上升至73.7%［3］。Hoosier癌癥小組（NCT01074970）將新輔助化療術(shù)后未達(dá)pCR的三陰性乳腺癌患者隨機(jī)分為單用順鉑組4個(gè)周期或者聯(lián)合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑rucaparib組。NSABP B-55試驗(yàn)從2014年1月入組了術(shù)前接受至少6個(gè)周期以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的新輔助化療BRCA1/2突變的三陰性乳腺癌患者，分為PARP抑制劑奧拉帕尼組與安慰劑組［16］。

對(duì)于新輔助化療后行保乳術(shù)患者應(yīng)常規(guī)行放療以降低局部復(fù)發(fā)率。術(shù)前臨床分期較晚、淋巴結(jié)陽性等存在高危因素的患者建議行包括乳腺局部及腋窩區(qū)域的術(shù)后放療。對(duì)于Luminal亞型的患者，內(nèi)分泌治療則選擇5年的他莫西芬或芳香化酶抑制劑，然而，最近包括ATLAS研究的臨床試驗(yàn)表明10年的他莫西芬治療在生存方面優(yōu)于5年他莫西芬的維持治療［17］，但對(duì)于何種類型的患者需要延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療尚需大型臨床試驗(yàn)予以探討。HER-2陽性的患者術(shù)后靶向治療可明顯提高生存，故靶向治療應(yīng)維持52周或1年［8］。

［1］Simos D，Clemons M，Ginsburg OM，et al.Definition and consequences of locally advanced breast cancer［J］.Curr Opin Support Palliat Care，2014，8（1）：33-38.doi:10.1097/ SPC.0000000000000020.

［2］Viale G.Characterization and clinical impact of residual disease after neoadjuvant chemotherapy［J］.Breast，2013，22（suppl 2）：S88-S91.doi:10.1016/j.breast.2013.07.016.

［3］Chávez-MacGregor M，González-Angulo AM.Breast Cancer，neoadjuvant chemotherapy and residual disease［J］.Clin Transl Oncol，2010，12（7）：461-467.doi:10.1007/s12094-010-0538-0.

［4］Dawood S，Hu R，Homes MD，et al.Defining breast cancer prognosis based on molecular phenotypes:results from a large cohort study［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，126（1）：185-192.doi: 10.1007/s10549-010-1113-7.

［5］Haque R，Ahmed SA，Inzhakova G，et al.Impact of breast cancer subtypes andtreatment on survival:an analysis spanning two decades［J］.Cancer Epidemiol Biomark Prev，2012，21（10）：1848-1855.doi:10.1158/1055-9965.EPI-12-0474.

［6］Krijgsman O，Roepman P，Zwart W，et al.A diagnostic gene profile for molecular subtyping of breast cancer associated with treatment response［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，133（1）：37-47.doi: 10.1007/s10549-011-1683-z.

［7］Liedtke C，Mazouni C，Hess KR，et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（6）：1275-1281.doi: 10.1200/JCO.2007.14.4147.

［8］Gonzalez-Angulo AM，McGuire SE，Buchholz TA，et al.Factors predictive of distant metastases in patients with breast cancer who haveapathologiccompleteresponseafterneoadjuvant chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2005，23（28）：7098-7104.

［9］von Minckwitz G，Untch M，Nüesch E，et al.Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neoadjuvant chemotherapy trials［J］. Breast Cancer Res Treat，2011，125（1）：145-156.doi:10.1007/ s10549-010-1228-x.

［10］Ju NR，Jeffe DB，Keune J，et al.Patient and tumor characteristics associatedwithbreastcancerrecurrenceaftercomplete pathological response to neoadjuvant chemotherapy［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，137（1）：195-201.doi:10.1007/s10549-012-2312-1.

［11］Symmans WF，Peintinger F，Hatzis C，et al.Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2007，25（28）：4414-4422.

［12］Penault-Llorca F，Abdal C，Raoelfils I，et al.Comparison of the prognostic significance of Chevallier and Sataloff’s pathologic classifications after neoadjuvant chemotherapy of operable breast cancer［J］.Hum Pathol，2008，39（8）：1221-1228.doi:10.1016/j. humpath.2007.11.019.

［13］Jones RL，Lakhani SR，Ring AE，et al.Pathological complete response and residual DCIS following neoadjuvant chemotherapy for breast carcinoma［J］.Br J Caflcer，2006，94（3）：358-362.

［14］Kaufmann M，Morrow M，von Minckwitz G，et al.Locoregional treatment of primary breast cancer:consensus recommendations from an International Expert Panel［J］.Cancer，2010，116（5）: 1184-1191.doi:10.1002/cncr.24874.

［15］von Minckwitz G，Blohmer JU，Costa SD，et al.Response-guided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer［J］.J Clin Oncol，2013，31（29）：3623-3630.doi:10.1200/JCO.2012.45.0940.

［16］Untch M，Konecny GE，Paepke S，et al.Current and future role of neoadjuvant therapy for breast cancer［J］.Breast，2014，23（5）：526-537.doi:10.1016/j.breast.2014.06.004.

［17］Zervoudis S，Iatrakis G，Tomara E，et al.Main controversies in breast cancer［J］.World J Clin Oncol，2014，5（3）：359-373.doi: 10.5306/wjco.v5.i3.359.

（2016-04-07收稿 2016-09-21修回）

（本文編輯 陳麗潔）

The study progress on the effect of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer and its prognosis

YU Chenhua,LU Su,LIU HongΔ
The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China△

It has been a long time that neoadjuvant chemotherapy is applied to breast cancer,but the effects on its prognosis are unclear.According to the current data,it is suggested that the neoadjuvant chemotherapy for breast cancer has long-term benefits in patients without infiltrating carcinoma in lymph nodes and axillary,and without pathological invasive cancer and carcinoma in situ.For patients with more aggressive breast cancer subtypes,even the outcome is pathological complete remission,they still have the high risk of recurrence and metastasis.Currently,there is no data to focus on the several clinical trials about the continue therapy in situ residuals in breast cancer.We expand on the ongoing research focusing on in situ residuals in breast cancer,which will provide reference for further clinical development of this therapy.

breast neoplasms;neoadjuvant chemotherapy;pathological complete response;residual disease;review

R737.9

A

10.11958/20160258

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（郵編300060）

于辰華（1989），女，碩士在讀，主要從事乳腺癌的個(gè)體化治療研究

△通訊作者E-mail:lh713@163.com