董靜蓮，張會(huì)敏

(1.天津市紅橋醫(yī)院，天津 300131； 2.天津市佳園醫(yī)院，天津 300134)

糖尿病前期藥物治療現(xiàn)狀

董靜蓮1，張會(huì)敏2

(1.天津市紅橋醫(yī)院，天津 300131； 2.天津市佳園醫(yī)院，天津 300134)

糖尿病前期是2型糖尿病的重要階段，包括空腹血糖受損和糖耐量減低。我國(guó)糖尿病前期發(fā)病率達(dá)到15.5%，如不及時(shí)給予干預(yù)治療，很快就會(huì)發(fā)展為糖尿病和心腦血管的并發(fā)癥。其發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗、β細(xì)胞分泌缺陷和慢性炎癥。該病治療主要包括生活方式干預(yù)即飲食和運(yùn)動(dòng)治療，是治療的基本措施，藥物干預(yù)包括雙胍類藥物、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、格列奈類、GLP-1受體激動(dòng)劑等藥物。AACE的專家共識(shí)認(rèn)為，高危的糖尿病前期患者可以在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加藥物治療，同時(shí)要控制血脂、血壓、抗凝及抗血小板治療。

糖尿病前期，空腹血糖受損，糖耐量減低

糖尿病前期(prediabetes)又稱糖調(diào)節(jié)受損(IGR)[1]，是發(fā)生2型糖尿病的重要階段，包括空腹血糖受損(IFG)、糖耐量減低(IGT)或二者并存，IFG主要表現(xiàn)為空腹血糖升高，IGT主要表現(xiàn)為餐后血糖升高。

1 流行病學(xué)

目前全球糖耐量損害的患者約有2.8億，2025年將達(dá)到3.96億[2]。2007—2008年中國(guó)糖尿病患病率調(diào)查顯示，中國(guó)20歲以上成人糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的患者高達(dá)15.5%[3]。一項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)研究證實(shí)，50%IGT個(gè)體最終將發(fā)展成為糖尿病。2010年糖尿病診療指南指出，糖尿病前期的診斷目的在于強(qiáng)調(diào)被診斷人群發(fā)生糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)性，不應(yīng)將糖尿病前期視作一種疾病，而應(yīng)視作糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素[4，5]。IGR是糖尿病發(fā)生過程的必經(jīng)階段，如不采取措施，IGR患者可能在4～7年內(nèi)有15%發(fā)展成為糖尿病[6]。IGR是糖尿病的高危人群，其高發(fā)人群是男性、中年、受教育程度低、有糖尿病家族史。研究顯示IFG、IGT是發(fā)展為糖尿病及心血管病變的危險(xiǎn)因子和標(biāo)志，是心腦血管病的高發(fā)人群[7]，如果不給予足夠的干預(yù)措施，則其大部分最終發(fā)展為糖尿病。

2 發(fā)病機(jī)制

IFG以肝胰島素抵抗為主，β細(xì)胞以基礎(chǔ)分泌和早相缺陷為主，IGT以肌肉胰島素抵抗為主，β細(xì)胞以早相和晚相缺陷為主。糖尿病的并發(fā)癥特別是大血管的并發(fā)癥在糖尿病前期即糖調(diào)節(jié)受損階段就已經(jīng)開始。對(duì)糖尿病前期的病理生理學(xué)研究顯示[8]，明顯增高的胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷是導(dǎo)致該階段血糖代謝異常的主要原因。糖尿病前期的出現(xiàn)標(biāo)志著糖尿病和心血管的危險(xiǎn)性將會(huì)明顯增加。趙冬等[9]對(duì)100例糖尿病前期人群進(jìn)行高敏C反應(yīng)蛋白及胰島素抵抗指數(shù)變化的研究發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白和胰島素抵抗在動(dòng)脈粥樣硬化中均起重要作用，胰島素抵抗可能加重了糖尿病前期患者的慢性炎癥狀態(tài)，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

3 治療

在糖耐量受損階段就對(duì)其進(jìn)行積極的治療，即生活方式干預(yù)及藥物干預(yù)，可減少患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。大慶糖尿病前期研究20年隨訪發(fā)現(xiàn)，92.8%的未進(jìn)行干預(yù)的IGT個(gè)體進(jìn)展為2型糖尿病[10]，并且在糖尿病診斷之前，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)已顯著增加[11，12]，結(jié)果表明IGT干預(yù)治療是2型糖尿病一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵。改變生活方式即飲食治療和運(yùn)動(dòng)治療，是治療糖尿病前期的基石，作為一項(xiàng)基礎(chǔ)的治療方法，適用于每位患者，盡管體質(zhì)量減輕，仍有40%～50%的IGT受損者發(fā)展成2型糖尿病，因此單靠生活方式干預(yù)不能徹底預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

藥物干預(yù)：雖然改變生活方式對(duì)減少糖尿病前期患者的糖尿病發(fā)病率確實(shí)有效，但糖尿病風(fēng)險(xiǎn)只下降了50%～60%，提示很大一部分個(gè)體單靠改變生活方式干預(yù)來預(yù)防糖尿病遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，早期的藥物干預(yù)變得十分重要。研究顯示這個(gè)時(shí)期治療藥物包括雙胍類藥物、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、格列奈類、GLP-1受體激動(dòng)劑等。

3.1 雙胍類藥物 二甲雙胍作為治療糖尿病前期的藥物已被越來越多的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。2008年ADA指南提出二甲雙胍可以用在高風(fēng)險(xiǎn)人群(IFG合并IGT加上其他風(fēng)險(xiǎn)因素)及肥胖且超過65歲人群2型糖尿病的防治。有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明，二甲雙胍不僅是糖尿病的治療藥物，而且在2型糖尿病一級(jí)預(yù)防中顯示出良好效果。DPP研究顯示，二甲雙胍干預(yù)每年可使IGT轉(zhuǎn)化為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降38%。其作用機(jī)理：增加組織的胰島素敏感性、促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取、抑制肝臟的糖異生和糖原分解、減少肝糖輸出、抑制葡萄糖吸收和促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用[13，14]。二甲雙胍還可改善外周組織胰島素的抵抗，其機(jī)理可能為促進(jìn)葡萄糖氧化和糖原的合成[15]。ADA共識(shí)聲明建議在高風(fēng)險(xiǎn)IGT個(gè)體中應(yīng)用二甲雙胍藥物干預(yù)。二甲雙胍除具有降糖作用外，還可改善胰島素抵抗、控制體質(zhì)量、降低血壓、改善脂代謝和減輕2型糖尿病的高凝狀態(tài)，其心臟的保護(hù)作用可降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。國(guó)內(nèi)研究顯示，IGT人群每年糖尿病自然發(fā)病率為11.6%，一般生活方式干預(yù)治療每年糖尿病發(fā)病率為8.2%，二甲雙胍干預(yù)治療每年糖尿病發(fā)病率為4.1%，表明二甲雙胍能夠降低IGT人群糖尿病的發(fā)病率[16]。二甲雙胍還可以降低體質(zhì)量指數(shù)、空腹及餐后胰島素水平，改善HOMA指數(shù)[17，18]。季曉珍等[19]對(duì)176例糖尿病前期患者采用二甲雙胍治療觀察2年，發(fā)現(xiàn)血糖明顯降低，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平也明顯降低，胰島素敏感性明顯改善，78.85%糖耐量轉(zhuǎn)為正常。汪四虎等[20]對(duì)35例糖尿病前期患者采用二甲雙胍治療3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)降低，空腹血糖、空腹血胰島素降低，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)和炎癥標(biāo)志物明顯改善。二甲雙胍的主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，一般是劑量依賴性且為一過性。

3.2 α-糖苷酶抑制劑 一項(xiàng)大型的研究證實(shí)，在IGT階段α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖可有效降低新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)25%[21]，降低IGT患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)91%，降低任一心血管事件風(fēng)險(xiǎn)49%[22]，并且阿卡波糖是全球唯一擁有IGT適應(yīng)證的口服降糖藥。STOP-NIDDM顯示阿卡波糖可以降低冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。STOP-NIDDM研究證實(shí)伏格列波糖可減少IGT發(fā)展成2型糖尿病。α-糖苷酶抑制可增加腸促胰素分泌，改善β細(xì)胞功能，可部分解釋對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)維護(hù)的有利作用，通過改善腸道微生物環(huán)境，α-糖苷酶抑制也能對(duì)葡萄糖產(chǎn)生有利影響，可能具有降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在作用，通過抑制餐后血糖進(jìn)而抑制心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、高血脂、肥胖以及改善氧化應(yīng)激、胰島素抵抗，保護(hù)血管內(nèi)皮功能[23，24]。

3.3 噻唑烷二酮類 其減少糖尿病前期的證據(jù)更多，噻唑烷二酮類藥物為高選擇性過氧化物酶體增殖劑，激活r(PPAr)激動(dòng)劑，通過提高組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，間接起到保護(hù)β細(xì)胞的作用。DREAM研究表明噻唑烷二酮類藥物可逆轉(zhuǎn)血糖代謝異常的進(jìn)程，促進(jìn)患者的血糖恢復(fù)正常[25]。該研究共納入全球21個(gè)國(guó)家的5269例>30歲的IFG和IGT者，患者在14～20 d的安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受羅格列酮8 mg/d或安慰劑以及雷迷普利(15 mg/d)或安慰劑治療，結(jié)果顯示，每1 000例糖耐量異常者或空腹血糖受損者服用羅格列酮治療3年，可預(yù)防144例新發(fā)糖尿病。在DRZAM研究中，羅格列酮可減少62%IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，在ACTNOW中，吡格列酮(45 mg/d)可減少72%的IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。內(nèi)臟肥胖被認(rèn)為是IGT、T2DM和心血管疾病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，劉亞軍等[26]對(duì)2型糖尿病或糖耐量減低患者采用吡格列酮治療16周后，發(fā)現(xiàn)吡格列酮能減少內(nèi)臟脂肪量及其代謝活性。內(nèi)臟脂肪增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)可能誘發(fā)胰島素抵抗作用的惡性循環(huán)和增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，吡格列酮能改善胰島素抵抗和高血糖，同時(shí)有抗氧化和抗炎特性，是一種具有多效性作用的藥物。

3.4 格列奈類 葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素第一時(shí)相分泌受損是胰島β細(xì)胞功能障礙的早期標(biāo)志之一[27]，研究表明[28]，胰島素第一時(shí)相分泌消失在IGR階段已經(jīng)存在，是造成IGT、T2DM早期餐后高血糖的主要因素。積極控制HbA1c可能對(duì)改善胰島細(xì)胞第一時(shí)相分泌、延緩IGR和糖尿病進(jìn)程具有重要意義。格列奈類是一類非磺酰脲促胰島素分泌劑，通過作用于胰島β細(xì)胞上ATP依賴的鉀離子通道的相應(yīng)受體，直接刺激胰島素釋放，提高體內(nèi)胰島素的水平來降低糖尿病患者的高血糖[29]。那格列奈由于不含有SUs的磺脲基團(tuán)，刺激胰島素釋放相對(duì)快而短暫，可明顯改善胰島素早相分泌，從而降低餐后血糖，改善HbA1c。王少真等[30]對(duì)糖尿病前期伴非酒精性單純性脂肪肝采用羅格列酮聯(lián)合小劑量二甲雙胍和那格列奈治療發(fā)現(xiàn)，小劑量的那格列奈用藥后15 min可恢復(fù)接近人體正常狀態(tài)的初相胰島素分泌，可控制餐時(shí)血糖高峰，不發(fā)生低血糖，并起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。NAVIGATOR研究中，評(píng)價(jià)了那格列奈、纈沙坦二者聯(lián)合干預(yù)在IGT人群中的作用，結(jié)果表明，IGT患者在生活方式改善基礎(chǔ)上(包括飲食調(diào)整、鍛煉以及體質(zhì)量減輕)纈沙坦治療能進(jìn)一步預(yù)防新發(fā)糖尿病14%(P<0.001), 那格列奈對(duì)新發(fā)的糖尿病心血管事件無明顯的預(yù)防趨勢(shì)。格列奈類降糖藥物(如那格列奈)和具有改善胰島素抵抗的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦可能會(huì)成為新的用于糖尿病預(yù)防的藥物。

3.5 GLP-1受體激動(dòng)劑 進(jìn)行性胰島素缺乏是正常人進(jìn)展為IGT再到2型糖尿病過程中高血糖的原發(fā)性改變。GLP-1是潛在的胰島素促泌劑，促泌作用是葡萄糖依賴性，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，增加β細(xì)胞功能，促進(jìn)體重減輕，可能成為IGT合理的干預(yù)藥物。LEAD研究顯示，利拉魯肽的早期啟用對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用更大，在糖尿病前期β細(xì)胞的功能已經(jīng)受到損害，到糖尿病確診時(shí)，50%β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失，在肥胖的非糖尿病人群中，每日1次利拉魯肽可降低體質(zhì)量和減少IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，還可顯著降低總膽固醇及甘油三酯水平，減少內(nèi)臟脂肪，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

3.6 普伐他汀 該藥可減少糖尿病高?；颊叩男难苁录?，還可減少新發(fā)糖尿病[32]。

3.7 奧利司他(賽尼可，一種減肥藥) 作為一種小腸脂肪酶抑制劑可減少30%脂肪吸收，薈萃分析表明[33]，其可降低61%糖尿病的發(fā)生，并逆轉(zhuǎn)72%IGT恢復(fù)為正常的糖耐量。

到目前為止，有證據(jù)支持用于糖尿病前期的藥物包括二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物，而格列奈類、腸促胰素和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑則需大型前瞻性研究證實(shí)其效果。目前全球?qū)τ谔悄虿∏捌谑欠袷褂盟幬锎嬖跔?zhēng)議，有專家建議限于高?；颊呋蚱渌委熓侄螣o效的人群中使用藥物。AACE的專家共識(shí)認(rèn)為，高危的糖尿病前期患者可以在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加藥物治療。

糖尿病前期的患者往往有多種代謝危險(xiǎn)因素，在控制血糖的同時(shí)要控制血脂、血壓、抗凝及抗血小板治療，糖尿病前期的患者，血糖、血脂、血壓與糖尿病控制目標(biāo)一致。

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2015-10-15

天津市中醫(yī)藥管理局科技專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(No.13173)

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1006-5687(2016)01-0070-04