谷振坤，任媛媛，杜曉瑯，王晨

唑來膦酸在乳腺癌中抗腫瘤差別化效應(yīng)的研究進(jìn)展

谷振坤，任媛媛，杜曉瑯，王晨△

乳腺癌是女性發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤。腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要原因。唑來膦酸（ZOL）具有潛在抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的特性，既可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和啟動腫瘤細(xì)胞凋亡，又可干擾腫瘤細(xì)胞與骨基質(zhì)的黏附，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。一些臨床前研究已經(jīng)證實ZOL具有直接抗腫瘤作用，且在對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者的治療效果上有差異。本文就ZOL在乳腺癌中抗腫瘤差別化效應(yīng)的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展作一綜述。

乳腺腫瘤；抗腫瘤藥；臨床試驗；唑來膦酸

雙膦酸鹽在乳腺癌治療過程中發(fā)揮重要作用，其主要應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，能夠降低骨折、脊髓壓迫癥和高鈣血癥的風(fēng)險。無論是口服藥物還是靜脈藥物都有可靠的臨床數(shù)據(jù)支持［1］。唑來膦酸（Zoledronic acid，ZOL）作為第三代雙膦酸代表藥物，具有抗腫瘤血管生長、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，可清除乳腺癌患者骨髓內(nèi)播散的腫瘤細(xì)胞。但是其對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者的療效存在差異，作用機(jī)制還未完全闡明。且在乳腺癌治療過程中，其最佳用量及頻率目前也不清楚［2］。本文對ZOL在乳腺癌中抗腫瘤差別化效應(yīng)的分子基礎(chǔ)及臨床效果評價進(jìn)行綜述。

1　抗腫瘤作用及差別化效應(yīng)的基礎(chǔ)研究

ZOL被批準(zhǔn)用于阻止來自實體瘤和多發(fā)性骨髓瘤引起的轉(zhuǎn)移性骨疾病，能顯著降低絕經(jīng)后女性乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。其抗腫瘤的機(jī)制主要包括抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用［3］。然而也有研究指出，人基質(zhì)細(xì)胞是其抗腫瘤效應(yīng)所必需的，在體外培養(yǎng)條件下，ZOL不影響乳腺癌細(xì)胞存活，但可通過基質(zhì)細(xì)胞來發(fā)揮抗乳腺癌效應(yīng)，且伴有腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）分泌較少［4］。

1.1抗血管生成作用ZOL具有在體內(nèi)抗血管生成的特性，目前有研究指出血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）修飾可被用來預(yù)測乳腺癌患者首次骨骼相關(guān)事件、骨疾病進(jìn)展和機(jī)體狀況惡化的時間［5］。ZOL通過降低外周循環(huán)中VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的水平來發(fā)揮抗血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞骨侵襲的作用［6］。

1.2對免疫系統(tǒng)的影響ZOL可以引起早期乳腺癌患者γδT細(xì)胞的免疫反應(yīng)，但是頻繁體內(nèi)治療能夠減少Vγ2Vδ2T細(xì)胞數(shù)量［7］。因此，ZOL的療效和γδT細(xì)胞數(shù)量之間是否有關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步研究來證實［2］。Rogers等［8］指出巨噬細(xì)胞對阿霉素和ZOL序貫給藥敏感，巨噬細(xì)胞可能有助于ZOL的抗腫瘤作用。ZOL通過抑制巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性及分化來降低骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥。然而，在轉(zhuǎn)移過程中是通過對癌細(xì)胞的直接毒性作用還是抑制腫瘤微環(huán)境，目前仍不清楚。Rietkotter等［9］發(fā)現(xiàn)不同濃度的（1、3、5μmol/L）ZOL能夠影響巨噬細(xì)胞活性，其處理后的人巨噬細(xì)胞可出現(xiàn)表型轉(zhuǎn)化，降低巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的侵襲，減少小膠質(zhì)細(xì)胞輔助腫瘤細(xì)胞對腦組織的浸潤，其在腦轉(zhuǎn)移預(yù)防治療中具有潛在作用，但對癌細(xì)胞的直接作用效果不明顯。

1.3抑制乳腺癌細(xì)胞生長和促進(jìn)細(xì)胞凋亡ZOL和絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶抑制劑通過阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路協(xié)同促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞的凋亡［10］。Almubarak等［11］比較了不同濃度ZOL對高、低致瘤性乳腺癌細(xì)胞的影響，認(rèn)為其對高致瘤性乳腺癌細(xì)胞影響更大，是通過下調(diào)生存素（Survivin）基因的表達(dá)以及抑制caspase-3和caspase-7的表達(dá)來實現(xiàn)的。Jia等［12］報道ZOL通過降低間充質(zhì)干細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)，能夠減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞募集到腫瘤處，從而抑制腫瘤生長。

Lan等［13］指出ZOL誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）/真核細(xì)胞起始因子-2α（eIF-2α）/CHOP通路，誘導(dǎo)發(fā)育及DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因1（REDD1）的表達(dá)以及抑制mTOR信號通路引起的。

1.4抑制乳腺癌侵襲及轉(zhuǎn)移ZOL能夠降低乳腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。有學(xué)者觀察ZOL對不同人腫瘤細(xì)胞克隆形成能力的影響，發(fā)現(xiàn)其對MDA-MB-231細(xì)胞侵襲影響最強(qiáng)，且可導(dǎo)致乳腺癌Michigan Cancer Foundation-7（MCF-7）細(xì)胞、乳腺癌T47-D細(xì)胞、人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞、Ishikawa細(xì)胞、人子宮內(nèi)膜癌HEC1A細(xì)胞和人卵巢癌SKOV3細(xì)胞增殖和侵襲能力明顯下降，表明ZOL可影響腫瘤播散的關(guān)鍵步驟，且可以作為抗實體腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在藥物［14］。另外，其也可降低三陰性乳腺癌細(xì)胞中間質(zhì)標(biāo)志物如神經(jīng)-鈣黏素（N-cadherin）、Twist和Snail的表達(dá)，并上調(diào)E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達(dá)；通過失活核因子（NF）-κB信號通路，逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，ETM），導(dǎo)致乳腺癌腫瘤細(xì)胞自我更新減少［15］。

1.5抗腫瘤差別化效應(yīng)在絕經(jīng)后乳腺癌患者中ZOL表現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)，但是在絕經(jīng)前的患者中沒有表現(xiàn)出此效應(yīng)。ZOL抗腫瘤差別化效應(yīng)的分子機(jī)制可能是由雌激素受體（ER）的狀態(tài)決定的。Wilson等［16］證實ZOL能夠通過增加乳腺癌細(xì)胞內(nèi)pSmad2c和減少pSmad2L的核累積以及激活典型激活素通路來抑制癌細(xì)胞增殖和卵泡抑素的分泌；且發(fā)現(xiàn)在ER陰性皮下移植瘤模型動物體內(nèi)，相比于生理鹽水對照組，ZOL能夠顯著降低卵泡抑素和pSmad2L的表達(dá)。Holen等［17］通過動物實驗證實ZOL不影響軟組織中ER陽性細(xì)胞的生長，但是在骨組織中ZOL可通過減少ER細(xì)胞生長和播散來抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)換。

低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥性的關(guān)鍵因子，其可作為克服ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的一個潛在治療靶點。此外，在ER陽性乳腺癌患者中，ZOL可能通過抑制RAS/MAPK/ERK1/2通路、靶向HIF-1α來克服內(nèi)分泌治療耐藥［18］。

Ottewell等［19］通過動物實驗比較ZOL對卵巢切除和對照小鼠骨微環(huán)境抗腫瘤的差異性，結(jié)果顯示卵巢切除會增加骨吸收和骨內(nèi)播散腫瘤細(xì)胞的增長，但對骨外組織腫瘤無影響，且腫瘤生長能夠被ZOL抑制；但ZOL不影響對照組小鼠骨中腫瘤的生長。該研究首次證實模擬絕經(jīng)后而不是絕經(jīng)前動物模型中腫瘤的生長，是由破骨細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制驅(qū)動的，這也為既往報道ZOL抗腫瘤差別化效應(yīng)提供了生物學(xué)理論。以上研究有助于揭示ZOL抗腫瘤差別化效應(yīng)，但還需要臨床試驗的進(jìn)一步評估。

2　臨床研究

雙膦酸鹽類藥物具有抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移性能，其在乳腺癌治療中得到廣泛應(yīng)用。Wright等［20］發(fā)現(xiàn)雌激素缺乏能加速骨轉(zhuǎn)移，破骨細(xì)胞在骨吸收過程中釋放的因子能夠刺激乳腺癌細(xì)胞侵襲、生長，從而加快癌細(xì)胞播散及進(jìn)展，證實絕經(jīng)后骨丟失可能加速癌細(xì)胞在骨中的生長，這可解釋ZOL在絕經(jīng)后婦女中的抗癌益處。也有臨床試驗關(guān)注雙膦酸鹽類藥物是否對乳腺癌有防護(hù)作用。

2.1抗腫瘤效應(yīng)Foroni等［21］觀察了ZOL在生物治療窗口期治療單純骨轉(zhuǎn)移和局部晚期乳腺癌患者的情況，應(yīng)用單劑量ZOL 4 mg治療14 d后，在局部晚期乳腺癌患者中Ki67、CD34和Bcl-2表達(dá)明顯減少；在單純骨轉(zhuǎn)移組中循環(huán)外周血腫瘤細(xì)胞在治療48 h后明顯減少，而在治療14 d后明顯反彈。該研究是第一項關(guān)于ZOL直接單純抗腫瘤效應(yīng)的前瞻性體內(nèi)研究。

2.2對乳腺癌的防護(hù)作用ZOL是否對乳腺癌有防護(hù)作用目前尚存爭議。Hue等［22］進(jìn)行了2項雙盲隨機(jī)對照試驗，研究阿侖膦酸鈉和ZOL分別較安慰劑對乳腺癌的作用，結(jié)果均不支持所謂的雙膦酸鹽對乳腺癌有防護(hù)作用，且應(yīng)用雙膦酸鹽治療3～4年并未降低絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌的風(fēng)險［22］。

2.3ZOL的抗腫瘤差別化效應(yīng)目前，ZOL已被納入乳腺癌新輔助化療或內(nèi)分泌治療方案。針對ZOL治療的人群包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后。一項Meta分析顯示，ZOL作為輔助治療可以明顯提高早期乳腺癌患者5年總體生存率，且與骨轉(zhuǎn)移和骨折保護(hù)效應(yīng)有關(guān)，但該結(jié)果需要根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)或雌激素狀態(tài)進(jìn)行亞組分析來進(jìn)一步確認(rèn)［23］。

2.3.1ZOL在絕經(jīng)前乳腺癌患者中的應(yīng)用Hadji等［24］進(jìn)行了一項針對絕經(jīng)前早期浸潤性無骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的前瞻性雙盲隨機(jī)對照試驗，分析內(nèi)分泌治療加入ZOL對骨密度和骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的影響，結(jié)果顯示，添加ZOL治療患者腰椎骨密度升高3.14%，但安慰劑對照組患者降低6.43%；ZOL治療患者骨形成指標(biāo)水平降低約57%，而安慰劑對照組升高約45%；該研究認(rèn)為輔助治療中加入ZOL能夠提高骨密度、降低骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)水平，且其在絕經(jīng)前早期ER陽性乳腺癌患者接受化療或內(nèi)分泌治療中具有較好耐受性。另一項研究比較了有無ZOL條件下絕經(jīng)前早期浸潤性無骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者體內(nèi)內(nèi)分泌激素的水平，結(jié)果顯示2組患者的促卵泡激素、抑制素A和B、性激素結(jié)合蛋白、甲狀旁腺素、睪酮及維生素D的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且血清雌二醇和抗繆勒氏管激素水平也只有細(xì)微差別，2組中血清雌二醇水平在試驗開始時出現(xiàn)降低，3～9個月后達(dá)到最低；抗繆勒氏管激素在ZOL組中下降，而在安慰劑組中無明顯變化；該研究認(rèn)為對乳腺癌患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療時，加用ZOL對大多數(shù)激素水平無影響，支持將其納入對絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌患者的輔助治療［25］。

2.3.2ZOL在絕經(jīng)后乳腺癌患者中的應(yīng)用一項Meta分析顯示，輔助雙膦酸鹽治療能夠降低絕經(jīng)后乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率并提高存活率［26］。最近國家乳腺癌和腸道外科輔助治療方案協(xié)議B-34（NSABPB-34）和AZURE試驗研究證實氯膦酸鹽和ZOL都沒有無病生存的獲益［27］。而奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究組試驗-12（ABCSG-12）研究發(fā)現(xiàn)ZOL可改善患者無病生存率，雙膦酸鹽類藥物可使絕經(jīng)后和絕經(jīng)前接受卵巢抑制治療的患者獲益，這些藥物可能成為對早期乳腺癌患者輔助化療或內(nèi)分泌治療的一種有效的輔助［28］。

AZURE試驗納入了2003年9月—2006年2月間來自7個國家174個中心的3 360例患者，平均隨訪84個月，研究發(fā)現(xiàn)無論是在應(yīng)用早期（HR=0.78，95%CI：0.63～0.96，P= 0.020）還是在隨訪期間（HR=0.81，95%CI：0.68～0.97，P= 0.022），ZOL均能夠降低早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；ZOL對無病生存率的影響不是通過ER狀況來實現(xiàn)的；然而，ZOL能夠改善進(jìn)入絕經(jīng)期超過5年患者的無侵襲性疾病生存情況（n=1 041，HR=0.77，95%CI：0.63～0.96），在其他絕經(jīng)期組（絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期）效果不明顯（n=2 318，HR=1.03，95% CI：0.89～1.20），由此認(rèn)為將ZOL加入標(biāo)準(zhǔn)輔助治療中對早期乳腺癌患者整體效益不明顯，但對于絕經(jīng)后婦女，ZOL能夠減少骨轉(zhuǎn)移的形成，改善疾病預(yù)后［29］。

最近，一項納入41個隨機(jī)對照試驗、17 016例乳腺癌患者的薈萃分析結(jié)果顯示，不論治療方式還是治療劑型及類型（口服或靜脈），輔助ZOL較安慰劑對照可明顯減少絕經(jīng)后婦女骨復(fù)發(fā)和提高乳腺癌患者的生存率，ZOL可能成為治療絕經(jīng)后乳腺癌患者的常規(guī)輔助用藥，但是輔助ZOL在絕經(jīng)前婦女中沒有任何優(yōu)勢［30］。

Blanchette等［1］指出使用ZOL輔助治療能夠阻止絕經(jīng)后乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，明顯提高患者存活率。且Yeh等［31］證實ZOL可通過緩解骨痛來改善骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量。

Winter等［32］進(jìn)行了一項將ZOL作為新輔助化療藥對早期乳腺癌患者短期生物學(xué)效應(yīng)影響的研究，將40例患者在化療第一周期24 h后隨機(jī)分配為接受化療+4 mg ZOL治療組和單純化療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第5天時2組患者細(xì)胞生長指數(shù)下降，但在第21天時化療+ZOL組較單純化療組細(xì)胞生長指數(shù)恢復(fù)更快；在第5天時化療+ZOL組患者血清VEGF較單純化療組明顯減少，但在第21天時這些效應(yīng)就消失了；在第5天和第21天化療+ZOL組絕經(jīng)后患者相比于單純化療組卵泡抑素水平下降（組間差異只具有臨界意義P=0.051）；認(rèn)為以上生物標(biāo)志物的短期變化表明腫瘤生物學(xué)、化學(xué)療法、骨微環(huán)境修飾和宿主內(nèi)分泌狀態(tài)之間有潛在的相互作用，當(dāng)然這需要大規(guī)模的研究來進(jìn)一步評估這些相互作用。

總之，ZOL被證實在乳腺癌治療中存在抗腫瘤差別化效應(yīng)，且發(fā)現(xiàn)雌激素狀態(tài)可影響ZOL的臨床治療效果。ZOL能夠使絕經(jīng)后乳腺癌患者明顯獲益，但其使用的最佳劑量、用量和頻率需要大樣本隨機(jī)對照試驗研究證實，以期得到ZOL在乳腺癌治療中更好的應(yīng)用方案。

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（2016-03-27收稿2016-06-04修回）

（本文編輯李鵬）

Research progress on the anti-tumor differentiation effects of zoledronic acid in breast cancer

GU Zhenkun，REN Yuanyuan，DU Xiaolang，WANG Chen△
Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，National Clinical Research Center for Cancer，Department of Pharmacy，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，China△

E-mail：jieyi789@126.com

Breast cancer is the highest incidence and mortality of malignant tumor in women.Recurrence and distant metastasis are the main cause of death.Zoledronic acid（ZOL）has the potential to inhibit bone resorption characteristics mediated by osteoclast，which not only could suppress tumor cell proliferation and start the apoptosis of tumor cells，but also might interfere the adhesion of cancer cells to bone matrices，thereby could inhibit the migration and invasion of tumor cells. In some preclinical studies zoledronic acid has been demonstrated to have the direct anti-tumor effects on breast cancer. There are different therapeutic effects in treatment with zoledronic acid between the premenopausal and post-menopausal patients with breast cancer.This review summarized basic and clinical research progress of the anti-tumor differentiation effect of zoledronic acid in breast cancer.

breast neoplasms；antineoplastic agents；clinical trial；Zoledronic acid

R737.9

A

10.11958/20160213

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，國家腫瘤醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（郵編300060）

谷振坤（1985），女，碩士，主管藥師，主要從事腫瘤藥物臨床應(yīng)用及耐藥機(jī)制的研究

E-mail：jieyi789@126.com