胡忠輝 吳元華

恩替卡韋聯(lián)合丹參酮膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化療效分析

胡忠輝 吳元華

慢性乙型肝炎；肝纖維化；丹參酮；恩替卡韋

乙型病毒性肝炎與肝硬化以及肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是一種嚴(yán)重危害人類健康的傳染病。肝纖維化目前被認(rèn)為是慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝硬化關(guān)鍵環(huán)節(jié)，亦是影響患者預(yù)后重要階段，如何有效阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化過(guò)程一直是臨床醫(yī)師面臨的迫切現(xiàn)實(shí)問(wèn)題[1-2]。我院采用恩替卡韋聯(lián)合丹參酮膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化取得良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年1月—2014年1月我院肝病科收治慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化患者86例，按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為分為觀察組43例，男23例，女20例；年齡32～61歲，平均（45.6±10.2）歲；病程2～23年，平均（10.3±3.8）年。對(duì)照組43例，男26例，女17例；年齡28～62歲，平均（46.2±9.6）歲；病程2～25年，平均（11.0±4.3）年。兩組年齡、性別、病程等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療前均簽署知情同意書并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者的診斷均參照中華肝臟病學(xué)會(huì)2002年制定的《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]；慢性乙型病毒性肝病史≥6個(gè)月；血清HBeAg及HBsAg（+）；HBV DNA＞2×104IU/L；80U/L≤ALT≤400U/L；層黏蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）等肝纖維化指標(biāo)有≥2項(xiàng)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：半年內(nèi)接受過(guò)核苷（酸）或干擾素等治療；排除其他如藥物、脂肪肝、自身免疫性等原因造成的慢性肝臟疾病。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予口服恩替卡韋分散片治療（規(guī)格：0.5mg×7片），1次0.5mg，1天1次；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丹參酮膠囊治療（規(guī)格0.25g×24粒），1次1g，1天3次；兩組均治療48周。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后厭食、乏力、肝區(qū)痛及腹脹改善情況；肝功能指標(biāo)天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、血清白蛋白（Alb）應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；肝纖維化指標(biāo)層黏蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）等肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫法檢測(cè)（試劑盒為北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)）；血清HBV DNA檢測(cè)應(yīng)用定量PCR法，HBV-M檢測(cè)采用ELISA法（試劑盒均為上?？迫A生物工程有限公司生產(chǎn)）；患者腹部B超檢查采用Voluson 730型超聲診斷儀（美國(guó)GE公司）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組主要臨床癥狀體征改善情況比較 觀察組治療后厭食、乏力、腹脹及肝區(qū)痛的改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者主要臨床癥狀體征改善情況比較[例（%）]

3.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 兩組治療后肝功能指標(biāo)ALT、AST、ALB、TBIL均有顯著的改善（P＜0.05），觀察組肝功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；AST：天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Alb：血清白蛋白；TBil：總膽紅素

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3.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 兩組肝纖維化指標(biāo)治療后亦有顯著降低，觀察組肝纖維化指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

3.4 兩組患者治療前后腹部超聲指標(biāo)及血清學(xué)指標(biāo)比較 觀察組治療后脾臟厚度及門靜脈內(nèi)徑小于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組（P＜0.05），而HBV DNA轉(zhuǎn)陰率兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

4 討 論

慢性乙型病毒性肝炎后肝纖維化是進(jìn)展演變?yōu)楦斡不谋亟?jīng)病理階段，且貫穿于慢性乙型病毒性肝炎的各個(gè)臨床階段，其形成的主要病病理機(jī)制則是相關(guān)致病因子誘導(dǎo)的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成大于降解，最終造成肝臟細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積[4-5]。肝細(xì)胞內(nèi)的HBV不斷復(fù)制與肝細(xì)胞損害密切相關(guān)，因此，針對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的肝纖維化患者的抗病毒治療一直是臨床的重點(diǎn)。在目前針對(duì)慢性乙型肝炎的臨床治療中常用的有阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等四種核苷（酸）類藥物[5]，其中的恩替卡韋具有耐藥率低、起效快、長(zhǎng)期使用耐受性好且不良反應(yīng)少，抗病毒能力強(qiáng)，已經(jīng)成為目前抗HBV治療的一線臨床藥物，該藥能夠選擇性的通過(guò)抑制HBV復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物、抑制HBV-DNA聚合酶反轉(zhuǎn)錄的活性部位等，使血清HBeAg轉(zhuǎn)陰，從而發(fā)揮阻斷肝病病程的持續(xù)惡化，進(jìn)而起到延緩肝纖維化進(jìn)展的作用[6]。臨床研究及相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)均證實(shí)恩替卡韋具有極強(qiáng)抑制HBV復(fù)制的能力，且未出現(xiàn)明顯的線粒體毒性及不良反應(yīng)。但單用恩替卡韋仍具有一定的局限性，如部分患者在經(jīng)過(guò)正規(guī)的抗肝纖維化治療后仍發(fā)展為肝硬化或肝癌，這引起了諸多臨床醫(yī)師的關(guān)注[7]。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（ng/mL，±s）

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（ng/mL，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；HA：透明質(zhì)酸；LN：層黏蛋白；PC-Ⅲ：Ⅲ型前膠原；Ⅳ-C：Ⅳ型膠原

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表4 兩組患者治療前后腹部超聲指標(biāo)及血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者治療前后腹部超聲指標(biāo)及血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

肝纖維化屬中醫(yī)“黃疸、脅痛、鼓脹、痞積、積聚”等范疇，具有中醫(yī)積痞塊或瘀血特征；李芳等[8]指出“血液瘀滯”是肝纖維化發(fā)病中的關(guān)鍵病機(jī)，而在治療中應(yīng)當(dāng)以活血化瘀為主。丹參酮是從丹參中提取的有效成分，具有祛風(fēng)止痛及活血行氣之功效。藥理證實(shí)，丹參酮具有擴(kuò)張血管、增加血流量及器官組織的供血功效，對(duì)機(jī)體重要器官組織具有重要的保護(hù)功能。其次丹參酮具有抗炎、清除氧自由基、保護(hù)臟器微循環(huán)功能，對(duì)減輕肝臟、腎臟等重要器官的炎性或過(guò)氧化損害具有重要意義[9]；丹參酮亦具有一定的抗纖維化功能，覃筱燕等[10]在肝纖維化大鼠模型中給予丹參酮干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，丹參酮能夠抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的mRNA基因表達(dá)，進(jìn)而阻斷肝星狀細(xì)胞（HSC）的持續(xù)活化，最終抑制細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型前膠原的基因轉(zhuǎn)錄，降低Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，對(duì)降低細(xì)胞外基質(zhì)具有重要功能。本研究顯示，觀察組治療后臨床癥狀體征如厭食、乏力、腹脹及肝區(qū)痛的改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療后肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)的改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療后的脾臟厚度及門靜脈的內(nèi)徑小于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組（P＜0.05），這些結(jié)果提示，恩替卡韋聯(lián)合丹參酮膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效顯著，能夠有效降低慢性纖維化程度，降低門脈壓，進(jìn)而改善患者臨床癥狀體征及影像學(xué)指標(biāo)。此外，觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率亦高于對(duì)照組，這與丹參酮具有提高患者免疫力，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能有一定關(guān)系。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合丹參酮膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床療效顯著，優(yōu)于單一恩替卡韋治療，值得臨床推廣。

［1］章美元，韓真.拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙肝后肝硬化失代償期的2年療效觀察［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，21（2）：166-168.

［2］陳秀清.扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2014，34（10）：1129-1133.

［3］中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化學(xué)組.肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)［J］.中華肝臟病雜志，2002，10（5）：327-328.

［4］駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床［M］.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：570-576.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，慢性乙型肝炎防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)［J］.中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

［6］徐鶴翔，余亞新，張明俠，等.替比夫定和恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者早期療效分析［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（4）：265-267.

［7］范瑞琴，蘇傳真.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化73例療效觀察［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，27（1）：31-33.

［8］李芳，鐘軍華，林丹.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，46（23）：88-90.

［9］張俐，林慶賓.丹參及丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對(duì)脊髓缺血再灌注損傷IL-1β、ICAM-1及MPO表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2012，18（8）：2042-2047.

［10］覃筱燕，嚴(yán)莉，唐麗，等.丹參酮Ⅱ-A對(duì)肝纖維化大鼠肝組織膠原表達(dá)的影響［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2010，29（4）：782-784.

（收稿：2015-08-08 修回：2015-09-07）

浙江省平湖市第一人民醫(yī)院感染科（平湖 314200）

胡忠輝，Tel：13567360310；E-mail：phhuhong1010@163.com