鄒 健， 孫麗華， 孟亞紅， 范小紅， 王雪蓮

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院血液科，上海 201700

短篇論著

改良PAD方案治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性

鄒 健， 孫麗華*， 孟亞紅， 范小紅， 王雪蓮

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院血液科，上海 201700

目的：探討不同硼替佐米劑量的PAD方案(硼替佐米+表阿霉素+地塞米松)治療多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的療效和安全性。方法：回顧性分析PAD方案治療的32例MM患者的臨床資料。其中，硼替佐米1.3 mg/m2靜脈注射(d 1、d 4、d 8、d 11)+表阿霉素20 mg靜脈滴注(d 1～4)+地塞米松20 mg靜脈滴注(d 1～4、d 8～11)治療20例(PAD 1組)；硼替佐米1.6 mg/m2靜脈注射(d 1、d 8、d 15) +表阿霉素20 mg靜脈滴注(d 1、d 8、d 15)+地塞米松20 mg靜脈滴注(d 1～2、d 8～9、d 15～16)治療12例(PAD 2組)。兩組均以28 d為1個(gè)療程，化療3～6療程。比較兩組MM患者完成3個(gè)療程后的療效與不良反應(yīng)。結(jié)果：PAD 1組總有效率為80.0%，PAD 2組為83.3%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PAD 1組帶狀皰疹(30.0%vs0%)患者多于PAD 2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PAD 1組與PAD 2組胃腸道反應(yīng)(20.0%vs16.7%)、周圍神經(jīng)炎(25.0%vs16.7%)、粒細(xì)胞減少(15.0%vs16.0%)、血小板減少(10.0%vs8.0%)患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：硼替佐米1.6 mg/m2每周1次靜脈注射的PAD方案治療與硼替佐米1.3 mg/m2每周2次靜脈注射的PAD方案療效相似，且硼替佐米1.6 mg/m2每周1次靜脈注射的PAD方案不良反應(yīng)更少，更為安全。

多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；療效；安全性

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種單克隆性漿細(xì)胞惡性腫瘤，是臨床上常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。目前，化療仍然是治療MM 的主要手段。對(duì)于MM，傳統(tǒng)的化療方案完全緩解率低、患者中位生存期短[1]。隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐米及免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、來那度胺的應(yīng)用及自體干細(xì)胞移植的開展，MM療效明顯改善。以硼替佐米為主的化療方案(PAD 方案)對(duì)MM的療效優(yōu)于其他傳統(tǒng)常規(guī)一線化療方案[2]。但是，硼替佐米價(jià)格高，且其能引起血液學(xué)毒性、周圍神經(jīng)毒性、感染、血栓形成等不良反應(yīng)[3]，使其臨床應(yīng)用受到限制。本研究分析了不同給藥劑量及頻率的硼替佐米對(duì)初治MM患者的療效和引起的不良反應(yīng)，以期尋求更優(yōu)的治療方案，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月至2014年6月收治初治MM患者32例，均符合國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。將32例患者按照硼替佐米給藥劑量和頻率的不同分為PAD 1組和PAD 2組。疾病分期按Durie-Salmon(DS)分期和國際分期系統(tǒng)(international staging system，ISS)進(jìn)行。PAD 1組20例，男性11例，女性9例；中位年齡63歲(46～80歲)；DS分期Ⅱ期8例、Ⅲ期 12例；ISS分期 Ⅰ期2例、Ⅱ期11例、Ⅲ期 7例。PAD 2組12例，男性7例，女性5例；中位年齡58歲(40～78歲)；DS分期Ⅱ期5例、Ⅲ 7例；ISS分期 Ⅰ期1例、Ⅱ期7例、Ⅲ期4例。兩組患者年齡、性別、臨床類型以及分期等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方案 PAD 1組：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天靜脈注射+表阿霉素20 mg 第1～4天靜脈滴注+地塞米松20～40 mg 第1～4、8～11天靜脈滴注。PAD 2組：硼替佐米1.6 mg/m2第1、8、15 天+表阿霉素20 mg 第1、8、15天+地塞米松20～40 mg 第1～2、8～9、15～16天靜脈滴注。兩組均以28 d為1個(gè)療程，共3～6療程。所有患者化療間期均服用沙利度胺100 mg/d。

1.3 療效及不良反應(yīng)觀察 每次化療前后檢測血尿常規(guī)、肝腎功能、免疫球蛋白、β2微球蛋白并進(jìn)行血尿免疫疫固定電泳等，每2個(gè)療程骨穿檢查。每次化療后評(píng)估療效。療效分析參照國際骨髓瘤工作組(international myeloma workgroup,IMWG)標(biāo)準(zhǔn)[5]。該療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)治療后血清、尿免疫固定電泳結(jié)果及骨髓中漿細(xì)胞數(shù)等指標(biāo)分為：完全緩解(complete respose,CR)、非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)、部分緩解(partial response, PR)、進(jìn)展(progressive disease, PD)和穩(wěn)定(stable disease, SD)。根據(jù)美國國立癌癥腫瘤研究所(National Cancer Institute,NCI)常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版[6]評(píng)價(jià)血液學(xué)毒性及周圍神經(jīng)毒性、感染(病毒、細(xì)菌、真菌感染)、深靜脈血栓等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)采用Kaplan-Meier法分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較 PAD 1組CR 2例、VGPR 6例、PR 8例，總有效率80.0% (16/20)。 PAD 2組CR 1例、VGPR 4例、PR 5例，總有效率83.3% (10/12)。兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 PAD 1組Ⅰ～Ⅲ級(jí)周圍神經(jīng)炎5例、帶狀皰疹6例、胃腸道癥狀4例、血小板減少2例、粒細(xì)胞減少3例；帶狀皰疹患者予抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)后癥狀緩解，其中1例帶狀皰疹疼痛持續(xù)數(shù)月。PAD 2組12例患者中，2例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ級(jí)周圍神經(jīng)炎，癥狀較輕，主要表現(xiàn)為肢端麻木、輕微疼痛感；2例胃腸道反應(yīng)僅表現(xiàn)為食欲減退、惡心，療程結(jié)束自行恢復(fù)；1例血小板減少、2例粒細(xì)胞減少，自行恢復(fù)；無帶狀皰疹患者。兩組周圍神經(jīng)炎、胃腸道癥狀、血小板減少及粒細(xì)胞減少差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PAD 1組帶狀皰疹患者多于PAD 2組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組患者PFS比較 32例患者中位隨訪時(shí)間15個(gè)月(2～36個(gè)月)。PAD 1組和PAD 2組PFS分別為(19±3.6)個(gè)月、(20±4.5)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組PAD方案治療后療效比較

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討 論

隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用，MM預(yù)后得到了明顯改善。硼替佐米作為第1代蛋白酶體抑制劑，已廣泛應(yīng)用于臨床。以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案為MM的治療方法。國內(nèi)外大多采用硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天(每周2次)靜脈注射的治療方法，并聯(lián)合其他藥物組成VMP、VTD 、VCD 、VCTD等方案[7-9]。但也有研究[10-11]采用每周1次硼替佐米1.6 mg/m2劑量的治療方法，發(fā)現(xiàn)其與每周2次的方法療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)減輕。本研究中有12例采用硼替佐米1.6 mg/m2，每周1次，連用3周的方法。12例患者總有效率達(dá)83.3%，其中CR率達(dá)8.3%、VGPR 33.3%，與每周2次的療效相當(dāng)，與研究[10-12]結(jié)果一致。

靶向治療開辟了MM治療新紀(jì)元。探尋各種藥物的最佳組合，并盡量減少藥物的不良反應(yīng)，以發(fā)揮藥物的最大療效，是臨床醫(yī)師需考慮的。PAD方案治療MM的療效明確、不良反應(yīng)相對(duì)較少，是一種安全、有效的治療方案。有研究[13]顯示，以硼替佐米1.6 mg/m2第1、8天靜脈滴注為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案組與常規(guī)方案組CR率分別為27.3%、37.5%，VGPR率為4.5%、0，PR率為36.4%、31.3%，總有效率為68.2%、68.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但改良方案中通過增加硼替佐米單次給藥劑量(1.6 mg/m2)同時(shí)減少給藥頻率(每周1次)可能減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重粒細(xì)胞減少，均無患者因不良反應(yīng)停用硼替佐米，但PAD 2組帶狀皰疹發(fā)生較PAD 1組少，提示改良方案更安全。而且，硼替佐米價(jià)格較高，采用改良方案能緩解患者的經(jīng)濟(jì)壓力，值得嘗試。

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[本文編輯] 姬靜芳

Efficacy and safety of modified PAD regimen in the treatment of primary multiple myeloma

ZOU Jian, SUN Li-hua*, MENG Ya-hong, FAN Xiao-hong, WANG Xue-lian

Department of Hematology, Qingpu Branch of Zhongshan Hospital, Shanghai 201700, China

Objective：To observe the efficacy and safety of two PAD regimens with different doses of bortezomib (bortezomib + Epirubicin + dexamethasone) in the treatment of patients with multiple myeloma (MM).Methods：The clinical data of 32 MM patients treated with PAD regimens were retrospectively analyzed.The doses of intravenous bortezomib were different in two PAD regimens.Patients in group PAD 1 (n=20) received bortezomib 1.3 mg/m2through intravenous injection on d 1, d 4, d 8, and d 11, epirubicin 20 mg through intravenous infusion on d 1 to d 4, and dexamethasone 20 mg through intravenous infusion d 1 to d 4, and d 8 to d 11.Patients in group PAD 2 (n=12) received bortezomib 1.6 mg/m2through intravenous injection on d 1, d 8, and d 15, epirubicin 20 mg through intravenous infusion on d 1, d 8, and d 15, and dexamethasone 20 mg through intravenous infusion on d 1-2, d 8-9, and d 15-16.All patients received 3 to 6 courses of treatment and each course lasted for 28 days.Clinical efficacy and adverse reactions of two groups of MM patients were compared after the completion of 3 courses.Results：After the first three courses, the effective rate of group PAD 1 was 80.0%, the effective rate of group PAD 2 was 83.3%, and there was no significant difference between the two groups.There were more herpes zoster patients in group PAD 1 than group PAD 2 (30%vs0%), and the difference was statistically significant (P<0.05).There were no statistical differences in the incidence of gastrointestinal reaction, peripheral neuritis, granulocytopenia, and thrombocytopenia between the two groups (20.0%vs16.7%, 25.0%vs16.7%, 15.0%vs16.0%, and 10.0%vs8.0%,P>0.05).Conclusions：The PAD regimen with intravenous injection of bortezomib 1.6 mg/m2once a week is similar to the PAD regimen with intravenous injection of bortezomib 1.3 mg/m2twice a week in efficacy, but it is safer with less adverse reactions.

multiple myeloma; bortezomib; efficacy; safety

2016-04-26[接受日期]2016-11-29

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基金(12DZ1930103).Supported by Science and Technology Commission of Shanghai Municipality(12DZ1930103).

鄒 健, 主治醫(yī)師.E-mail: zjaem111@sina.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-69719190-4313, E-mail：qpsunlh023@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160518

R 551.3

A