郝 鵬，杜傳超，程 華，邱海濱

·論 著·

維生素C對(duì)復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征預(yù)防效果的Meta分析

郝 鵬，杜傳超，程 華，邱海濱

目的 本研究通過文獻(xiàn)檢索分析，評(píng)估維生素C在預(yù)防四肢創(chuàng)傷或圍手術(shù)期發(fā)生復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)的有效性。方法 用于文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)庫有：Ovid EMBASE,Ovid MEDLINE,CINAHL,the Cochrane Database和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)，從中檢索關(guān)于圍手術(shù)期患者每日服用不少于500mg維生素CRPS發(fā)病率的文獻(xiàn)。結(jié)果 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，選中5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，其中1篇是關(guān)于足踝創(chuàng)傷或手術(shù)患者，另4篇是關(guān)于上肢創(chuàng)傷患者。所有5篇文獻(xiàn)的研究均滿足了除干預(yù)措施外的最小異質(zhì)性(Tau2=0.00)。最終Meta分析顯示，在患肢受傷或手術(shù)后口服維生素C至少500mg，療程50d，比值比(OR)為0.20[95%CI=(0.12,0.34)]。結(jié)論 創(chuàng)傷或術(shù)后當(dāng)天開始服用維生素C可以有效預(yù)防CRPS的發(fā)生。

四肢創(chuàng)傷； 圍手術(shù)期； 疼痛綜合征； 維生素C； 預(yù)防； Meta分析

復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)是四肢創(chuàng)傷常見的并發(fā)癥，臨床特點(diǎn)為與損傷程度不符合的疼痛，具體表現(xiàn)為接觸性疼痛、痛覺過敏、患肢腫脹、血管舒縮異常、汗液分泌異常、運(yùn)動(dòng)功能障礙、關(guān)節(jié)僵硬、局部骨質(zhì)疏松、軟組織營養(yǎng)不良等癥候群。CRPS引起的肢體疼痛或不適的范圍并不局限于損傷或手術(shù)部位。CRPS的病因不明，可能繼發(fā)于創(chuàng)傷刺激,包括創(chuàng)傷或手術(shù)，其病理生理過程主要表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)、氧供不足、慢性缺血以及神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)或交感神經(jīng)失調(diào)四個(gè)方面[1]。若診治及時(shí)則預(yù)后較好，一旦發(fā)展成慢性CRPS，預(yù)后很差，故由此類并發(fā)癥引起醫(yī)療糾紛及賠償?shù)陌咐龝r(shí)有發(fā)生。預(yù)防措施包括每日服用維生素C(Vit C)500mg，療程50d。盡管關(guān)于其確切的預(yù)防機(jī)制尚不明確，但VitC的抗氧化及有助于清除自由基的功能可能是其預(yù)防CRPS發(fā)生的作用機(jī)制。本研究通過系統(tǒng)回顧并分析相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)評(píng)估四肢創(chuàng)傷或圍手術(shù)期服用VitC對(duì)CRPS發(fā)生的預(yù)防作用。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索

按照美國骨外科醫(yī)師協(xié)會(huì)制定的指南[2]，干預(yù)措施是每日口服VitC不少于500mg，關(guān)注事件是創(chuàng)傷后或術(shù)后四肢CRPS的發(fā)生率。2015年6月1日，在數(shù)據(jù)庫Ovid EMBASE、Ovid MEDLINE、CINAHL、the Cochrane Database和CNKI中檢索關(guān)鍵詞。搜索關(guān)鍵詞分為兩組，一組為：(1)維生素C(vitamin C，VitC)；(2)抗壞血酸(ascorbic Acid)。二組為：(1)復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)；(2)反射性交感神經(jīng)綜合征(reflex sympathetic syndrome，RSD)；(3)痛覺敏感(causalsia)；(4)痛性骨營養(yǎng)不良(algodystrophy)；(5)反射性骨萎縮(sudek’s dystrophy)。本文所有的作者在同一個(gè)辦公室里對(duì)檢索所得的文章進(jìn)行了討論和篩選，每位研究者均獨(dú)立分析檢索結(jié)果，對(duì)結(jié)果存在分歧者，進(jìn)行小組討論直到達(dá)成一致意見。

2 統(tǒng)計(jì)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)每日服用VitC和不服用VitC的對(duì)照研究；(2)研究結(jié)果是CRPS的發(fā)生率；(3)實(shí)驗(yàn)組每日至少服用500mg VitC；(4)受試者須有四肢創(chuàng)傷或手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)沒有對(duì)照組；(2)回顧性研究；(3)每日服用VitC 劑量<500mg；(4)非四肢的創(chuàng)傷或手術(shù)；(5)2010年以前發(fā)表的回顧性文章。初次檢索后，根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題剔除不相關(guān)文章，然后通過閱讀摘要進(jìn)行二次篩選，重復(fù)的研究將被排除在本研究之外，本文所有作者讀完所有文章全文決定最終是否將該文獻(xiàn)納入Meta分析。納入分析的每個(gè)研究的特點(diǎn)及潛在的偏倚都通過偏倚風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)量表表現(xiàn)出來。

將每項(xiàng)研究中服用VitC的患者定義為實(shí)驗(yàn)組，未服用VitC的患者定義為對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)每組患者CRPS的發(fā)病率。用RevMan 4.2軟件(Review Manager[RevMan;computer program],Version 4.2.Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2003)，結(jié)合Mantel-Haenszel 方法得出比值比(OR)和置信區(qū)間(CI)。將被研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分組來減小兩組之間的誤差(如將急診手術(shù)患者和擇期手術(shù)患者、手術(shù)治療患者和非手術(shù)治療患者、腕部骨折患者和踝部骨折患者隨機(jī)分組)，當(dāng)累積OR值<1時(shí)，視為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究的異質(zhì)性(Tau2)也通過RevMan 4.2計(jì)算出來。

結(jié) 果

通過Ovid EMBASE、MEDLINE、CINAHL、Cochrane Database和CNKI數(shù)據(jù)庫初次分別檢索出281、107、26、1和0篇文獻(xiàn)，經(jīng)過初篩，各數(shù)據(jù)庫剩余文獻(xiàn)數(shù)目分別為68、19、 11、1和0篇，最后通過摘要篩選和重復(fù)文獻(xiàn)剔除，共選出13項(xiàng)研究。閱讀全文后，剔除信件5篇、計(jì)劃書1篇、沒有對(duì)照組的臨床研究1篇以及對(duì)同樣研究結(jié)果進(jìn)行二次分析的文章1篇，最終有5篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，成為筆者M(jìn)eta分析的研究對(duì)象。其中兩個(gè)定性研究的文獻(xiàn)是由同一作者完成，但研究樣本不同。所有文獻(xiàn)都有筆者M(jìn)eta分析所需的數(shù)據(jù)，以下簡要介紹這4篇文獻(xiàn)。

Zollinger等[3]在1999年做了一項(xiàng)VitC對(duì)CRPS預(yù)防作用的對(duì)照性研究。這是一個(gè)雙盲對(duì)照研究，195例腕部骨折患者被隨機(jī)分為服用安慰劑的對(duì)照組和每日口服500mg VitC的實(shí)驗(yàn)組。所有患者就診后均給予制動(dòng)等非手術(shù)治療，接受手術(shù)治療的患者被排除在該研究之外。實(shí)驗(yàn)組患者就診時(shí)即開始服用VitC，依據(jù)國際疼痛研究學(xué)會(huì)(International Association for the Study Pain，IASP)CRPS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，服用VitC的患者無一例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，1例因未服用安慰劑或VitC被排除在外。

Cazeneuve等[4]在2002年發(fā)表了關(guān)于119例橈骨遠(yuǎn)端骨折接受手術(shù)治療的患者服用和未服用VitC對(duì)CRPS發(fā)生率影響的文獻(xiàn)。研究分兩個(gè)階段，共用8年時(shí)間，前4年納入研究的患者為對(duì)照組，不服用VitC；后4年納入研究的患者為實(shí)驗(yàn)組，骨折當(dāng)天即口服VitC，劑量為1g/d，療程為45d。隨訪至術(shù)后90d，統(tǒng)計(jì)CRPS的發(fā)病率。服用VitC的2例患者因胃腸不適而中途退出研究。納入研究的患者均未發(fā)生CRPS。

為了進(jìn)一步評(píng)估VitC對(duì)CRPS的預(yù)防作用，2007年，Zollinger等[5]進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究。納入研究的患者均有腕部骨折，包括手術(shù)和非手術(shù)治療的患者共331例，分為安慰劑組和實(shí)驗(yàn)組，根據(jù)服用VitC的劑量不同，實(shí)驗(yàn)組分為200、500、1 500mg三個(gè)亞組。受傷當(dāng)日開始服用VitC，療程為50d；服用劑量<200mg的患者被排除在本研究之外。在Zollinger此次的研究中，參考Veldman等[6]制定的CRPS診斷標(biāo)準(zhǔn)，無人失訪，無藥物不良反應(yīng)的報(bào)道。

Besse等[7]研究了VitC對(duì)預(yù)防足踝創(chuàng)傷術(shù)后CRPS的臨床作用，通過“前后標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究”納入患者420例。實(shí)驗(yàn)的前半年，無患者服用VitC，后半年，患者均服用VitC。所有手術(shù)均為同一位骨科醫(yī)生完成，且該醫(yī)生也是臨床癥狀的觀察員，并依據(jù)IASP制定的CRPS標(biāo)準(zhǔn)診斷CRPS[8]。他們的干預(yù)措施是術(shù)后第1天開始服用VitC，1g，服用療程為45d。對(duì)于治療過程及治療組分組情況，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)員不知情。未見藥物不良反應(yīng)，其中1例患者在服用VitC 1d后退出治療組。

Ogletree和Davidson[9]采用雙盲對(duì)照、多中心、前瞻性的研究方法，隨機(jī)將納入研究的患者分為對(duì)照組和服用200、500、1 500mg VitC的亞組，療程為50d。同樣將劑量為200mg的亞組剔除在本分析之外，參考IASP診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果提示服用VitC組患者CRPS較對(duì)照組顯著降低，日服500mg亞組和日服1 500mg亞組CRPS發(fā)生率無顯著差異，皆低于200mg亞組[9]。

以上有3項(xiàng)研究是通過隨機(jī)對(duì)照、雙盲的研究方法完成的，另兩項(xiàng)是回顧性分析，無隨機(jī)和盲法研究。所有5項(xiàng)研究的陽性結(jié)果是發(fā)生CRPS，均未發(fā)現(xiàn)明確的報(bào)道偏倚。5項(xiàng)研究均支持高劑量的VitC可以預(yù)防CRPS的發(fā)生。Meta分析的OR值為0.20[95%CI=(0.12,0.34)]，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性(Tau2)為0.003。

圖1 5項(xiàng)研究中服用VitC后發(fā)生CRPS的OR值及累計(jì)OR值,表明服用VitC可顯著降低CRPS的發(fā)生率

討 論

人們普遍認(rèn)為應(yīng)用VitC有多種益處[10-14]，且在健康人群中服用相對(duì)安全，然而也有關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道[15-17]。有一篇文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)靜脈給予VitC 2.5～4.5g導(dǎo)致腎功能衰竭[17]。此外，有報(bào)道指出葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥的患者口服高劑量的VitC可發(fā)生溶血反應(yīng)[18]。此類并發(fā)癥患者經(jīng)靜脈一次給予VitC 4.0～8.0g。有這些不良反應(yīng)的患者在服用VitC之前都有較為嚴(yán)重的伴隨疾病，但尚無研究表明這些潛在的伴隨疾病是引起不良反應(yīng)的誘因。

根據(jù)替代醫(yī)學(xué)研究者的觀點(diǎn)，應(yīng)用高劑量VitC最常見的不良反應(yīng)是疲勞及乏力[14]，有研究納入9 328例患者，平均每4d服用VitC 28g，59例有疲勞及乏力癥狀。需要指出的是，筆者M(jìn)eta分析的5項(xiàng)研究中患者服用的VitC劑量(0.5～1.5g/d)遠(yuǎn)低于上述劑量。

這5項(xiàng)研究均表明VitC可以有效預(yù)防CRPS，筆者的Meta分析結(jié)果也提示服用高劑量的VitC可以顯著降低CRPS的發(fā)生率，該發(fā)現(xiàn)有著重要的臨床意義。若自受傷之日起每日服用VitC不少于500mg可以將CRPS的發(fā)生率降至目前水平的1/2，而且VitC價(jià)格低廉，不良作用相對(duì)少，故應(yīng)把四肢創(chuàng)傷或創(chuàng)傷術(shù)后服用VitC作為臨床規(guī)范。

筆者的研究有不可避免偏倚的發(fā)生，首先，通過標(biāo)題檢索多數(shù)文獻(xiàn)被排除在Meta分析之外，此過程可能會(huì)遺漏有價(jià)值的研究，本Meta分析的5篇文獻(xiàn)均沒有提及文獻(xiàn)篩選造成的偏移；其次，那些沒有被發(fā)表或正在進(jìn)行的研究項(xiàng)目未被納入Meta分析。筆者認(rèn)為納入Meta分析的5項(xiàng)研究中有3項(xiàng)選擇性偏倚較小，因?yàn)槠洳捎玫氖请p盲、隨機(jī)對(duì)照研究。此外，診斷CRPS主要是通過多個(gè)臨床診斷指南[8,19-22]，無客觀檢查可以確診，故其診斷取決于患者的主觀癥狀和醫(yī)務(wù)人員對(duì)CRPS臨床癥狀的認(rèn)識(shí)[23]，選擇偏倚難以完全避免。若二者未達(dá)到和諧統(tǒng)一，就會(huì)導(dǎo)致誤診或漏診，延誤病情，甚至引起醫(yī)療糾紛。在本次研究中，筆者亦倍加謹(jǐn)慎，納入的5項(xiàng)研究中3項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照、雙盲研究，盡可能地減少偏倚的發(fā)生。

根據(jù)筆者的研究結(jié)果，四肢創(chuàng)傷或術(shù)后每日服用VitC 500mg，療程45～50d，可以有效降低患肢CRPS的發(fā)生率。因其有效、低廉、容易獲得且相對(duì)安全，應(yīng)在四肢創(chuàng)傷和手術(shù)患者中常規(guī)應(yīng)用。

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(本文編輯： 黃利萍)

Prophylactic effect of Vitamin C on the complex regional pain syndrome: a meta analysis

HAOPeng1，DUChuan-chao2，CHENGHua1，QIUHai-bin2

(1.Heze Municipal Hospital,Heze 274031,China;2.Department of orthopaedics,The First Hospital of Tsinghua University,Beijing 100016,China)

Objective To evaluate the prophylactic effect of Vitamin C on the complex regional pain syndrome(CRPS) after extremities trauma or surgery. Methods The databases used for this review included: Ovid MEDLINE,CINAHL,Ovid EMBASE,the Cochrane Database and CNKI. The literatures about peri-operative patients with daily doses of no less than 500mg of vitamin for preventing CRPS were retrieved.Results After screening with inclusion and exclusion criteria,we selected 4 studies which were about upper extremities trauma and 1 study which was about foot and ankle surgery. All the 5 studies met the minimum heterogeneity without interventions (Tau2=0.00). The quantitative analysis showed an odds ratio of 0.21(95% confidence interval=0.12, 0.34) when daily vitamin C of at least 500 mg was given immediately after the extremity surgery or injury and was continuously applied for the following 50 days. Conclusion Taking vitamin C immediately after extremity trauma or surgery can effectively prevent the occurrence of CRPS.

extremities trauma; peri-operative period; pain syndrome; vitamin-C; prophylaxis; meta-analysis

1009-4237(2016)10-0595-04

274031 山東,菏澤市立醫(yī)院(郝鵬，程華)； 100016 北京，清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科(杜傳超，邱海濱)

杜傳超和郝鵬為并列第一作者，對(duì)本文具同等貢獻(xiàn)

邱海濱，E-mail:qhbxy@163.com

R 641

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.10.006

2015-10-12；

2016-04-24)